Forscher des La Jolla Institute for Allergy and Immunology haben in Zusammenarbeit mit Kollegen der University of California, San Diego, ein neuartiges Wirkstoffziel für die Behandlung von rheumatoider Arthritis identifiziert, das sich auf die Zellen konzentriert, die direkt für die Knorpelschäden in betroffenen Gelenken.
Ihre Ergebnisse, die in der Ausgabe von Science Translational Medicine vom 20. Mai 2015 veröffentlicht wurden, könnten die Tür zu einer völlig neuen Klasse von Medikamenten öffnen, die speziell Gelenkschäden vorbeugen und Patienten, die auf die verfügbare Behandlung nicht ansprechen, Linderung verschaffen Regime.
Gegenwärtige Behandlungen gegen rheumatoide Arthritis konzentrieren sich darauf, den fehlgeleiteten Angriff des Immunsystems auf die Auskleidung der betroffenen Gelenke abzufangen, um die schwächenden Symptome zu lindern, Entzündungen zu reduzieren und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. „Leider reichen bei etwa 40 Prozent der Patienten immunspezifische Therapien nicht aus, um sie in eine vollständige Remission zu bringen“, sagt der Hauptautor der Studie Nunzio Bottini, M. D. Ph. D., außerordentlicher Professor am La Jolla Institute und außerordentlicher Professor für Medizin an der University of California, San Diego. "Wenn wir ein Medikament hinzufügen könnten, das auf ein anderes Ziel wirkt, ohne die Immunsuppression zu erhöhen, könnte es sehr wertvoll sein."
Rheumatoide Arthritis, eine Autoimmunerkrankung, die zu steifen, deformierten Gelenken und oft lähmenden Schmerzen führt, betrifft etwa 1,5 Millionen Erwachsene in den Vereinigten Staaten. Der Angriff des Immunsystems auf körpereigenes Gewebe führt zu chronischen, schmerzhaften Entzündungen in den betroffenen Gelenken. Die Entzündungsprozesse aktivieren auch Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS), spezialisierte Zellen, die das Innere der Gelenke auskleiden, für Schmierung sorgen und Gelenkverletzungen reparieren. Einmal mobilisiert, dringen die zuvor ruhenden FLS jedoch in den umgebenden Knorpel ein und scheiden Enzyme aus, die das feste, gummiartige Gewebe abbauen, das den Knochen polstert. Außerdem lösen sie eine Knochenzerstörung aus.
"Auch wenn Ihre Entzündung mit Hilfe aktueller Therapien – und die sind hervorragend – vollständig unter Kontrolle ist, wird die Schädigung der Skelettstruktur nicht zwangsläufig auf Dauer aufgeh alten, weil Synoviozyten weiterhin Schaden anrichten", erklärt Bottini. „Und obwohl Synoviozyten als die Haupteffektoren von Knorpelschäden bei rheumatoider Arthritis gelten, gibt es keine gegen sie gerichtete Therapie.“
Das Verh alten von FLS wird durch intrazelluläre Signalkaskaden bestimmt, die auf der Anwesenheit (oder Abwesenheit) kleiner Phosphatgruppen beruhen, um Signale durch die Zelle zu übertragen. Diese Phosphatgruppen werden durch Enzyme, die als Kinasen bekannt sind, an Proteine gebunden, während Phosphatasen als ihre Gegenstücke agieren, indem sie sie entfernen. Die Änderung des Phosphorylierungsstatus eines Signalmoleküls löst spezifische Änderungen im Aktivierungsstatus des Moleküls aus.
Als die Postdoktorandin und Erstautorin Karen M. Doody, Ph. D., Proben von Patienten mit rheumatoider Arthritis auf die Expression von Phosphatasen untersuchte, entdeckte sie ein Enzym namens RPTPσ, kurz für Rezeptorprotein-Tyrosin-Phosphatase-Sigma, wird stark auf der Oberfläche von FLS exprimiert.
Normalerweise sitzt RPTPσ ruhig auf der Oberfläche von Synoviozyten. Es wird durch seine Wechselwirkung mit spezialisierten Kohlenhydrat-Protein-Anordnungen, den sogenannten Proteoglykanen, die die Zelloberfläche mit hoher Dichte überziehen, inaktiv geh alten. Wenn es aus dem Griff der Proteoglykane befreit wird, springt RPTPσ in Aktion und schwächt die Fähigkeit von arthritischen Synoviozyten, aggressiv in den Knorpel des Gelenks einzudringen.„RPTPσ wirkt wie ein hemmendes Signal, das auf der Oberfläche dieser Zellen vorkodiert ist“, erklärt Doody, dessen Ziel es war, diese natürliche Bremse auszunutzen.
Sie und ihre Kollegen lösten dann erfolgreich die Bremse, indem sie die Wechselwirkung zwischen Phosphatase und Proteoglykanen mit einem biologischen Köder blockierten. Als sie Synoviozyten kleine Stücke der extrazellulären Domäne der Phosphatase hinzufügte, besetzten die Fragmente die Bindungsstellen an den Proteoglykanmolekülen und hinderten sie so daran, die Phosphatase zu sequestrieren. Infolgedessen wurden die Zellen weniger invasiv und verloren ihre Tendenz, sich an Knorpel anzuheften. Bei Verabreichung an ein vorklinisches Modell von Arthritis verbesserte der Phosphatase-Köder die Symptome ihrer Krankheit. "In der Lage zu sein, die Aktivität von RPTPσ zu aktivieren, gibt uns ein spezifisches Werkzeug, mit dem wir die Migration und Aggressivität von Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis anpassen können", sagt sie.
"Der einzigartige Aspekt dieses Ansatzes ist die Fähigkeit, Symptome zu verbessern und Gelenkschäden zu verringern, während potenziell negative Auswirkungen auf normale Immunantworten und die Anfälligkeit für Infektionen vermieden werden", fügt Co-Autor Gary S. Firestein, M. D., Dekan und stellvertretender Vizekanzler für Translationale Medizin und Direktor des Clinical and Translational Research Institute an der UCSD.
Derzeit testet Doody in präklinischen Modellen, ob die Kombination dieses Wirkstoffs mit anderen bekannten Behandlungen gegen rheumatoide Arthritis zu wirksameren Therapien führt. Erklärt Bottini: „Das ultimative Ziel ist die Verwendung von Biologika, die auf Synoviozyten abzielen, in Kombination mit Behandlungen, die das Immunsystem unterdrücken, wie Methotrexat oder Anti-TNF, um alle drei Aspekte der rheumatoiden Arthritis anzugehen: geschwollene Gelenke als Folge einer Entzündung, Knorpel Schäden und Knochenschäden."
