Forscher unter der Leitung von Wissenschaftlern des St. Jude Children's Research Hospital haben ein Antibiotikum der zweiten Generation entwickelt, das eine frühe Wirksamkeit gegen häufige bakterielle Infektionen zeigt, die eine ernsthafte Gesundheitsbedrohung für Kinder und Erwachsene darstellen. Die Ergebnisse erscheinen in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine.
Die Studie ist das zweite Mal in den letzten Jahren, dass Forscher von St. Jude vielversprechende Antibiotika entwickelt haben, indem sie die chemische Struktur eines alten Antibiotikums namens Spectinomycin verändert haben. Spectinomycin ist ein sicheres, aber schwaches Medikament, das erstmals in den 1960er Jahren eingeführt wurde.
In dieser Studie bauten die Forscher auf in den 1980er Jahren veröffentlichten Forschungsergebnissen auf, um neue, wirksamere Versionen oder Analoga von Spectinomycin zu entwickeln. Zu den Analoga gehört eines mit dem Namen 1950, das sich als ebenso wirksam wie das Antibiotikum Ampicillin beim Schutz von Mäusen vor einem oft tödlichen Stamm von Streptococcus pneumoniae erwiesen hat. Das Bakterium verursacht Pneumokokken-Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Hirnhautentzündung, Mittelohrentzündung und Sepsis beim Menschen.
Im Labor blockierten die Spectinomycin-Analoga das Wachstum von Pneumokokken-Bakterienstämmen, die gegen häufig verwendete Antibiotika resistent waren. Die Spectinomycine der zweiten Generation zeigten eine erhöhte antibakterielle Aktivität gegen Haemophilus influenza und Moraxella catarrhalis, die weitere häufige Ursachen für Atemwegsinfektionen sind. Die Spectinomycin-Analoga waren auch wirksamer gegen Bakterien, die für die meisten Fälle der Legionärskrankheit und der sexuell übertragbaren Krankheiten Gonorrhö und Chlamydien verantwortlich sind.
"Das wachsende Problem arzneimittelresistenter Bakterien hat einen dringenden Bedarf an neuen Antibiotika geschaffen, die neuartige Mechanismen zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern weltweit anwenden. St. Jude-Patienten mit geschwächtem Immunsystem, die sich einer Behandlung für andere Indikationen unterziehen, sowie Erwachsene und Kinder sind durch diese Arten von Sekundärinfektionen besonders gefährdet“, sagte der korrespondierende Autor Richard Lee, Ph. D., ein Mitglied der St. Jude-Abteilung für chemische Biologie und Therapeutik.
Die U. S. Centers for Disease Control and Prevention schätzen, dass arzneimittelresistente Bakterien jährlich zwei Millionen US-Bürger krank machen und etwa 23.000 Todesfälle verursachen. Bundesbeamte haben die Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen zu einer nationalen Priorität erklärt.
Lees Strategie bestand darin, die medizinische Literatur von vor 20 oder 30 Jahren zu durchsuchen, als es reichlich Antibiotika gab und resistente Bakterien selten waren. Er sucht nach Naturprodukten wie Spectinomycin, die mithilfe von strukturbasiertem Design überarbeitet werden können, um die Wirksamkeit bestehender Medikamente zu verbessern, das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern und Antibiotikaresistenzen zu vermeiden.
Im Jahr 2014 nutzten Lee und seine Kollegen den Ansatz, um eine neue Klasse von Antibiotika namens Spectinamide zu entwickeln, die speziell für die Behandlung von arzneimittelresistenter Tuberkulose (TB) entwickelt wurden. Die Medikamente, die sich noch in der Entwicklung befinden, verwenden einen neuartigen Mechanismus, um sich in der Zelle anzureichern und die Proteinsynthese zu hemmen, was zum Tod der TB-Zelle führt.
In dieser Studie verwendeten die Forscher erneut strukturbasiertes Design, um zu kartieren und neu zu konstruieren, wie Spectinomycin an die Ribosomen klinisch wichtiger Bakterien bindet, wobei der Schwerpunkt auf der Generierung von Verbindungen lag, die bei einem breiteren Spektrum krankheitsverursachender Bakterien wirken. Arbeiten, die in den 1980er Jahren von Forschern der Upjohn Co. veröffentlicht wurden, die später zu Pfizer fusionierten, halfen, die St.-Jude-Forschung in Gang zu bringen.
Upjohn-Wissenschaftler hatten die chemische Struktur von Spectinomycin modifiziert und bewiesen, dass der Spectinomycin-Kern chemisch modifiziert werden konnte, um die Wirksamkeit zu verbessern. Das Projekt wurde später zugunsten anderer Antibiotika zurückgestellt.
Seitdem ist die Struktur des Ribosoms bestimmt. Technologische Fortschritte geben Forschern auch ein 3-D-Modell von Spectinomycin auf atomarer Ebene, das an bakterielle Ribosomen gebunden ist. Die Forscher in dieser Studie verwendeten die Upjohn-Modifikationschemie, um 20 neue strukturgeleitete Versionen von Spectinomycin zu erstellen, darunter 1950 und drei weitere Analoga, die im Mittelpunkt dieses Berichts stehen.
"Das überarbeitete Spectinomycin hat einen neuen Haken, mit dem es in ein breites Spektrum von Bakterien eindringt, an das Ribosom bindet und die Proteinsynthese blockiert", sagte Lee. Er spekulierte, dass die Neugest altung auch die Fähigkeit von Bakterien beeinträchtigen könnte, das Medikament mithilfe eines Prozesses namens Efflux herauszupumpen, bevor das Medikament eine Chance hat zu wirken.
Labortests zeigten, dass die Spectinomycin-Analoga wahrscheinlich keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachen oder andere Medikamente beeinträchtigen. Die Arbeit an den Analoga geht in St. Jude weiter.
