Wissenschaftler der Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, haben eine neuartige Maus entwickelt, die die Symptome und die Neurodegeneration aufweist, die mit den häufigsten genetischen Formen der frontotemporalen Demenz (FTD) und der amyotrophen Lateralsklerose (ALS, Lou-Gehrig-Krankheit) verbunden sind die durch eine Mutation im a-Gen namens C9ORF72 verursacht werden. Die Studie wurde teilweise von den National Institutes of He alth finanziert und in der Zeitschrift Science. veröffentlicht.
Mehr als 30.000 Amerikaner leben mit ALS, das Nerven zerstört, die wichtige Bewegungen steuern, einschließlich Sprechen, Gehen, Atmen und Schlucken. Nach der Alzheimer-Krankheit ist die FTD die häufigste Form der früh einsetzenden Demenz. Sie ist durch Veränderungen der Persönlichkeit, des Verh altens und der Sprache gekennzeichnet, die auf den Verlust von Neuronen in den Stirn- und Schläfenlappen des Gehirns zurückzuführen sind. Patienten mit Mutationen im Gen des offenen Leserahmens 72 (C9ORF72) von Chromosom 9 weisen alle oder einige Symptome auf, die mit beiden Erkrankungen assoziiert sind.
"Unser Mausmodell zeigt die Pathologien und Symptome von ALS und FTD, die bei Patienten mit der C9ORF72-Mutation beobachtet wurden", sagte der Hauptautor der Studie, Leonard Petrucelli, Ph. D., Vorsitzender und Ralph- und Ruth-Abrams-Professor der Abteilung für Neurowissenschaften der Mayo Clinic und leitender Autor der Studie. „Diese Mäuse könnten unser Verständnis von ALS und FTD erheblich verbessern und die Entwicklung wirksamer Behandlungen beschleunigen.“
Um das Modell zu erstellen, injizierte Ms. Jeannie Chew, eine Studentin der Mayo Graduate School und Mitglied des Teams von Dr. Petrucelli, eine krankheitsverursachende Version des C9ORF72-Gens in das Gehirn neugeborener Mäuse. Als die Mäuse älter wurden, wurden sie hyperaktiv, ängstlich und asozial, zusätzlich zu Bewegungsproblemen, die die Symptome des Patienten widerspiegelten. Die Gehirne der Mäuse waren kleiner als normal und hatten weniger Neuronen in Bereichen, die das betroffene Verh alten kontrollierten. Die Wissenschaftler fanden auch heraus, dass das Mausgehirn wichtige Merkmale der Erkrankungen aufwies, darunter toxische Cluster von Ribonukleinsäuren (RNA) und TDP-43, ein Protein, von dem seit langem bekannt ist, dass es in den meisten ALS- und FTD-Fällen schief geht.
"Dies ist ein bedeutender Fortschritt für das Gebiet. Wissenschaftler haben versucht, Mäuse zu schaffen, die die mit diesen Formen von ALS und FTD verbundenen Pathologien genau nachahmen", sagte Margaret Sutherland, Ph. D., Programmdirektorin, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Teil des NIH. "Dieses Mausmodell wird ein wertvolles Werkzeug für die Entwicklung von Therapien für diese verheerenden Krankheiten sein."
Das C9ORF72-Gen wird durch sich wiederholende Ketten von sechs DNA-Molekülen kodiert. Krankheitsverursachende C9ORF72-Mutationen machen die Stränge übermäßig lang, was zur Anhäufung von RNA führt, die sich entweder zu Strukturen, sogenannten Foci, zusammenballt oder die Produktion abnormaler c9RAN-Proteine im Gehirn und Rückenmark der Patienten verursacht. Beides fanden die Wissenschaftler im Gehirn der Mäuse. Sie fanden auch Klumpen oder Einschlüsse des TDP-43-Proteins, das ein weiteres pathologisches Merkmal ist, das bei Patienten mit der C9ORF72-Mutation gefunden wurde.
"Der Fund von TDP-43 in diesen Mäusen war unerwartet", sagte Dr. Petrucelli. „Wir wissen noch nicht, wie Foci und c9RAN-Proteine mit TDP-43-Anomalien zusammenhängen, aber mit unserem neuen Tiermodell haben wir jetzt eine Möglichkeit, es herauszufinden.“
Dr. Petrucelli und sein Team sind der Ansicht, dass diese Ergebnisse ein wichtiger Schritt in der Entwicklung von Therapien für diese Formen von ALS und FTD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sind.
