Eierstockkrebs ist notorisch schwer zu diagnostizieren und zu behandeln, was ihn zu einer besonders tödlichen Krankheit macht. Forscher der University of California, der San Diego School of Medicine und des Moores Cancer Center haben jetzt sechs mRNA-Isoformen (Teile von genetischem Material) identifiziert, die von Eierstockkrebszellen, aber nicht von normalen Zellen produziert werden, was die Möglichkeit eröffnet, dass sie zur Früherkennung von Eierstockkrebs im Stadium. Darüber hinaus kodieren mehrere der mRNA-Isoformen für einzigartige Proteine, die mit neuen Therapeutika angegriffen werden könnten. Die Studie wird in der Woche vom 25. Mai in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.
"Wir wurden von vielen Studien inspiriert, die darauf abzielen, DNA zur Erkennung von Krebs zu verwenden", sagte Erstautor Christian Barrett, PhD, Bioinformatik-Experte und Projektwissenschaftler am Institut für Genommedizin der UC San Diego School of Medicine. „Aber wir haben uns gefragt, ob wir stattdessen einen Test zur Erkennung von Eierstockkrebs entwickeln könnten, der auf tumorspezifischer mRNA basiert, die sich von Krebszellen in den Gebärmutterhals ausgebreitet hat und während eines routinemäßigen Pap-Tests gesammelt werden kann.“
Während die DNA alle für das Leben notwendigen Anweisungen enthält, enthält ihre eigentliche Sequenz viel mehr als nur die Gene, die für Proteine kodieren. Im Gegensatz dazu sind mRNAs komplementäre Kopien nur der Gene. Sie tragen das Rezept für jedes Protein, das die Zelle produzieren wird, vom Zellkern zum Zytoplasma, wo die Zellmaschinerie das Rezept lesen und die entsprechenden Proteine aufbauen kann. Laut den Autoren dieser Studie liegt der Vorteil der Verwendung von Krebs-mRNA für die Diagnose anstelle von DNA in der bloßen Zahl – eine Krebszelle kann nur eine oder wenige Kopien einer DNA-Mutation enth alten, aber mRNA-Varianten können in Hunderten bis Tausenden von Kopien vorkommen pro Zelle.
Um festzustellen, ob mRNAs verwendet werden können, um Eierstockkrebszellen von normalen Zellen zu unterscheiden, entwickelte das Team einen benutzerdefinierten Bioinformatik-Algorithmus und nutzte ihn, um zwei große öffentliche Datenbanken mit genetischen Informationen zu durchsuchen - den Cancer Genome Atlas (TCGA) und den Genotype-Tissue Expression (GTEx)-Programm, die beide von den National Institutes of He alth gesponsert werden. TCGA ist ein Katalog von RNA und DNA aus 500 Tumoren, die viele Krebsarten abdecken, während GTEx eine Datenbank von RNA und DNA aus normalen Gewebeproben ist. Aus diesen konnten die Forscher mRNA-Sequenzdaten von 296 Eierstockkrebsarten und 1.839 normalen Gewebeproben analysieren.
Mit diesem bioinformatischen Ansatz identifizierten die Forscher sechs mRNA-Isoform-Moleküle, die die Tumorspezifität aufweisen, die für eine Früherkennungsdiagnostik von Eierstockkrebs erforderlich ist. Sie validierten ihre digitalen Ergebnisse auch in der realen Welt mit RT-quantitativer PCR, einer Genamplifikationstechnik, um dieselben für Eierstockkrebs spezifischen mRNA-Moleküle in im Labor gezüchteten Zellen nachzuweisen.
Über ihr diagnostisches Potenzial hinaus könnten einige der in dieser Studie identifizierten mRNA-Isoformen auch als neue therapeutische Ziele fungieren. Es wird vorhergesagt, dass diese mRNA-Isoformen Proteine mit einzigartigen Aminosäuresequenzen kodieren, was es ermöglichen könnte, sie gezielt mit bestimmten Therapeutika wie monoklonalen Antikörpern oder T-Zell-basierten Impfstoffen anzugreifen. Darüber hinaus könnten auch die Eierstockkrebs-spezifischen mRNA-Isoformen selbst mit neuen Therapeutika angegriffen werden.
"Unsere experimentellen Ergebnisse wurden in einem Labor gemacht und an Eierstockkrebszellen aus Zelllinien durchgeführt", sagte die Co-Autorin der Studie, Cheryl Saenz, MD, eine klinische Professorin für Reproduktionsmedizin, die sich auf die Behandlung von gynäkologischen Krebserkrankungen spezialisiert hat. „Klinische Studien müssen an Frauen durchgeführt werden, um das Vorhandensein dieser Marker bei Frauen zu bestätigen, von denen wir wissen, dass sie Krebs haben, sowie um das Fehlen der Marker bei Frauen zu dokumentieren, die keinen Eierstockkrebs haben.“
Die Autoren erkennen einige Einschränkungen ihres Ansatzes an, darunter technische Einschränkungen beim Nachweis von mRNA-Isoformen, ein Mangel an normalen Eierstock- und Eileiterkontrollproben und die Möglichkeit, dass sich Tumorzellen, die sich in den Gebärmutterhals ausbreiten, genetisch nicht gleich verh alten als Primärtumor.
Dennoch empfehlen die Autoren aufgrund dieser vielversprechenden ersten Ergebnisse, ihr Verfahren zur Identifizierung tumorspezifischer mRNA-Isoformen auf die 30 zusätzlichen Tumortypen auszudehnen, für die bereits ausreichende Mengen an RNA-Sequenzen existieren.
Iris und Matthew Strauss, Philanthropen aus San Diego, die an der Finanzierung der Studie mitgewirkt haben, sind ebenfalls begeistert von den vielversprechenden Ergebnissen, die dieser Befund verspricht. "Wir haben das Iris and Matthew Strauss Center for Early Detection of Ovarian Cancer im Gedenken an unsere Tochter Stefanie Dawn Strauss gegründet", sagte Iris Lynn Strauss. „Um unsere Tochter weiter zu ehren, haben wir diese Studie unterstützt, um anderen Frauen zu helfen, diese schreckliche und tödliche Krankheit frühzeitig zu erkennen."
