Ein internationales Team, dem Wissenschaftler des Albert Einstein College of Medicine der Yeshiva University und des U. S. Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID) angehören, hat das molekulare „Schloss“identifiziert, das das tödliche Ebola-Virus knacken muss, um Zugang zu erh alten Zellen. Die bei Mäusen gemachten Ergebnisse legen nahe, dass Medikamente, die den Zugang zu diesem Schloss blockieren, vor einer Ebola-Infektion schützen könnten. Die Studie wurde im Online-Journal mBio veröffentlicht.
Die Forscher fanden heraus, dass das Ebola-Virus keine Zellen infizieren kann, es sei denn, es heftet sich zuerst an ein Wirtsprotein namens Niemann-Pick C1 (NPC1) in Membrankompartimenten, die Lysosomen genannt werden, tief in den Zellen.„Unsere Studie zeigt, dass NPC1 eine Achillesferse für Ebola-Virusinfektionen ist“, sagte Co-Studienleiter Kartik Chandran, Ph. D., außerordentlicher Professor für Mikrobiologie und Immunologie und Scholar der Harold and Muriel Block-Fakultät für Virologie bei Einstein. „Mäuse, denen beide Kopien des NPC1-Gens fehlten und denen daher das NPC1-Protein fehlte, waren vollständig resistent gegen Infektionen.“
Die anderen Co-Studienleiter sind Steven Walkley, D. V. M., Ph. D., Professor der Dominick P. Purpura Abteilung für Neurowissenschaften, Pathologie und der Saul R. Korey Abteilung für Neurologie bei Einstein, und John M. Dye, Ph. D., Abteilungsleiter für Virale Immunologie am Medizinischen Forschungsinstitut für Infektionskrankheiten der US-Armee.
Ebola-Virus bindet an die äußere Membran der Wirtszelle, und ein Teil der Wirtszellmembran umgibt dann das Virus und schnürt sich ab, wodurch ein Endosom entsteht - eine membrangebundene Blase innerhalb der Zelle. Endosomen tragen ihre viralen blinden Passagiere tief in der Zelle und reifen schließlich zu Lysosomen – winzigen, mit Enzymen gefüllten Strukturen, die Zellbestandteile verdauen und recyceln.
Die im Lysosom gefangenen Viren schaffen es, der Zerstörung zu entgehen, indem sie Bestandteile der Zelle ausnutzen, um in das Zytoplasma einzudringen, die Substanz zwischen der Zellmembran und dem Zellkern, wo sich das Virus replizieren kann. Aber die Identität vieler dieser Komponenten ist unbekannt geblieben.
In einer früheren Studie fanden die Einstein- und USAMRIID-Forscher zusammen mit Kollegen des Niederländischen Krebsinstituts und der Harvard Medical School in Gewebekulturen Beweise dafür, dass Ebola das NPC1-Protein nutzt, um in das Zytoplasma der Zelle einzudringen. NPC1 ist in Zellmembranen eingebettet, wo es beim Transport von Cholesterin innerhalb der Zelle hilft. Menschen, denen NPC1 aufgrund genetischer Mutationen fehlt, entwickeln eine tödliche neurodegenerative Erkrankung namens Niemann-Pick-Krankheit, bei der Zellen mit Cholesterin verstopft werden und schließlich absterben.
Die aktuelle Tierstudie zielte darauf ab zu bestätigen, ob NPC1 für die Ebola-Infektiosität essentiell ist. Die Forscher provozierten sowohl „Wildtyp“-Mäuse (die zwei intakte Kopien des NPC1-Gens haben) als auch „Knockout-Mäuse“(denen beide Kopien des Gens fehlen) mit dem Ebola-Virus.„Während die Wildtyp-Mäuse der Infektion erlagen, waren die Knockout-Mäuse völlig frei von Virusreplikation und vollständig gegen die Krankheit geschützt“, sagte Dr. Walkley.
Auch wenn eine solche Behandlung beim Menschen auch den Cholesterin-Transportweg blockieren würde, "wir glauben, dass die Patienten die Behandlung vertragen würden, die nur für kurze Zeit erforderlich wäre", sagte Dr. Andrew S. Herbert, PhD, Senior Research Scientist in der Abteilung Virale Immunologie am USAMRIID und Co-Erstautor der Studie.
"Träger"-Mäuse - solche mit nur einer Arbeitskopie von NPC1 und daher mit der Hälfte der normalen Anzahl von NPC1-Rezeptoren - erwiesen sich als weitgehend, aber nicht vollständig resistent gegen eine Ebola-Infektion. „Dies würde darauf hindeuten, dass Medikamente, die die Wechselwirkung von Ebola mit NPC1 stören – selbst wenn einige Ebola-Viren in der Lage sind, in Zellen einzudringen – wahrscheinlich immer noch einen gewissen Nutzen aus einer tödlichen Infektion ziehen könnten“, sagte Dr. Farbstoff.
"Idealerweise", sagt Dr. Chandran, "wird die zukünftige Forschung am Menschen auf der Grundlage dieser Ergebnisse zur Entwicklung antiviraler Medikamente führen, die effektiv auf NPC1 abzielen und Infektionen nicht nur durch Ebola, sondern auch durch andere verhindern können hochvirulente Filoviren, die ebenfalls NPC1 als Rezeptor benötigen."
Über Ebola-Virus:
Ebola-Virus ist berüchtigt dafür, bis zu 90 Prozent der Menschen, die es infiziert, zu töten. Das hämorrhagische Ebola-Fieber – die schwere, normalerweise tödliche Krankheit, die das Ebola-Virus bei Menschen und nichtmenschlichen Primaten verursacht – trat erstmals 1976 in Dörfern entlang des Ebola-Flusses im Sudan und in der Demokratischen Republik Kongo, Afrika, auf. Die Ebola-Epidemie 2014 war die größte in der Geschichte und betraf mehrere Länder in Westafrika. Bis Mai dieses Jahres gab es laut den Centers for Disease Control and Prevention insgesamt fast 27.000 Fälle der Krankheit (einschließlich vermuteter, wahrscheinlicher und bestätigter) und mehr als 11.000 Todesfälle. Es gibt keine zugelassenen Behandlungen oder Impfstoffe für die Ebola-Infektion.
