Mitsuyoshi Nakao, Direktor des Instituts für Molekulare Embryologie und Genetik an der Universität Kumamoto, und Associate Professor Noriko Saitoh enthüllten, dass ein Cluster definierter, nicht kodierender RNAs mechanistisch an der Resistenz gegen endokrine Therapien in menschlichen Brustkrebszellen beteiligt ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Resveratrol, eine Art Polyphenol, diese RNAs unterdrückt und die proliferative Aktivität von Brustkrebszellen hemmt, die eine Resistenz erworben haben. Die Arbeit wurde am 29. April 2015 in Nature Communications veröffentlicht.
Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten bei Frauen. In den letzten Jahren wurden sowohl die Früherkennung als auch neue Therapien durch den Fortschritt der Medizintechnik verbessert. Die Tatsache, dass viele Patienten an Metastasen und späteren Rezidiven dieser Krankheit leiden, ist jedoch ein wichtiges Thema.
Die Schlüssel zum Verständnis der Natur von Brustkrebszellen sind Östrogene und Östrogenrezeptoren. Diese Moleküle stellen zusammen eine "Schloss-und-Schlüssel"-Theorie für die Brustkrebstherapie dar. Etwa 60–70 % der Brustkrebserkrankungen sind Östrogenrezeptor-ƒ¿ (ER)-positiv und hängen in hohem Maße von Östrogen für Zellwachstum und Überleben ab. Daher blockieren endokrine Therapien, wie solche, die einen Aromatasehemmer verwenden, die Östrogenwirkung und sind klinisch am wirksamsten bei ER-positivem Brustkrebs. Leider folgt auf diese Behandlungen häufig ein Wiederauftreten der Krankheit, da die meisten Brusttumore zunächst auf diese Therapien ansprechen, dann aber durch unbekannte Mechanismen Resistenzen entwickeln. Das Wiederauftreten von Krebs ist ferner mit Metastasierung und Invasion verbunden. Aus diesem Grund wurde die Identifizierung des Mechanismus der Therapieresistenz stark erwartet.
Um den Anpassungsprozess von Krebszellen zu analysieren, verwendete die Forschungsgruppe die menschliche Brustkrebs-Zelllinie MCF7. Diese Zellen sind ER-positiv und können auch nach langfristigem Östrogenmangel (LTED) weiter wachsen, ähnlich wie Krebszellen, die gegen eine endokrine Therapie resistent sind. Es wurde festgestellt, dass die Expression des ER-Gens (ESR1) während dieser Anpassung in den LTED-Zellen hochreguliert wurde und dass neue ncRNAs, die für die LTED-Zellanpassung wichtig sind, vom ESR1-Genlokus und dem hochregulierten ESR1-Gen produziert werden. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen (FISH) zeigten, dass diese ncRNAs, die als Eleanors (ESR1-Lokus verstärkende und aktivierende nichtkodierende RNAs) bezeichnet werden, an der Stelle des aktiv transkribierten ESR1-Lokus lokalisiert waren, was zur Bildung unterschiedlicher RNA-Herde im Zellkern führte. Weiterhin zeigte sich, dass Resveratrol, eine Art Polyphenol, über das ER eine repressive Wirkung auf die Eleanors ausübte und das ESR1-Gen herunterregulierte, das die proliferative Aktivität der LTED-Zellen hemmte.
Diese Ergebnisse deckten die molekularen Grundlagen für endokrintherapieresistenten Brustkrebs auf und zeigten die wesentliche Rolle einer neuen Art von ncRNA-vermittelter Regulation des ESR1-Genlocus.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Eleanors ncRNAs über eine hohe Expression des ESR1-Gens aktiv an der epigenetischen Anpassung von ER-positiven Brustkrebszellen beteiligt sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die ncRNA-vermittelten Mechanismen bei der Anpassung von Krebszellen, die diagnostische und therapeutische Ziele für endokrintherapieresistenten Brustkrebs sein könnten.
