Das Maximieren der inhärent gestressten Natur behandlungsresistenter Brustkrebszellen vereitelt ihre Anpassungsfähigkeit, genetische Problemumgehungen für die Behandlung zu entwickeln, schlägt eine neue Studie vor.
Wissenschaftler des Cincinnati Children's Hospital Medical Center berichten über ihre Ergebnisse am 26. Mai in Science Signaling.
"Wir stellen eine alternative generische Strategie zur Krebsbehandlung vor, die die Abwehrkräfte der Krebszellen gegen ihren eigenen intrinsischen Stress aufhebt", sagte Kakajan Komurov, PhD, Hauptautor und Forscher am Cancer and Blood Disease Institute in Cincinnati Kinder."Wir machen uns die Tatsache zunutze, dass die Tumorprogression im Wesentlichen ein evolutionärer Prozess ist. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Machbarkeit der Maximierung des Zellstresses durch Hemmung adaptiver Signalwege, die den Zelltod verursachen."
Die meisten Forschungen zur zielgerichteten Krebstherapie konzentrieren sich auf Onkogene – Gene, von denen bekannt ist, dass sie Krebs verursachen. Da sich viele Krebsarten an Therapien anpassen und ihnen entgehen und einige Onkogene schwer zu bekämpfen sind, sind unterschiedliche Behandlungsstrategien erforderlich. Komurov und seine Kollegen experimentieren damit, die nicht-onkogenen Schwachstellen von Krebs zu bekämpfen – eine potenzielle neue Strategie, die in der Krebsforschungsgemeinschaft an Zugkraft gewinnt.
Die Wissenschaftler konzentrierten ihre Studie auf eine besonders schwer zu behandelnde Form von Brustkrebs, die durch den molekularen Weg von HER2-mTOR angetrieben wird. Die Standardbehandlung für diesen Krebs ist eine Kombinationschemotherapie, einschließlich eines Wirkstoffs, der spezifisch auf das HER2-Gen abzielt. Die konventionelle Therapie bietet laut Komurov einen begrenzten klinischen Nutzen, wobei über die Hälfte der Fälle zu Behandlungsresistenz und Krankheitsprogression führt.
In ihrer aktuellen Studie verwendeten die Forscher In-vitro-Experimente mit menschlichen Brustkrebszelllinien und umfangreiche Computeranalysen von Genomdaten aus dem Cancer Genome Atlas und dem International Cancer Genome Consortium.
Das Team suchte nach nicht-onkogenen Schwachstellen bei Brustkrebs, die ein Gen namens ERBB2 überexprimieren, das für HER2 kodiert. Die Autoren betrachteten die Tumorprogression als einen evolutionären Prozess und suchten speziell nach Genen mit Profilen, die auf eine Form adaptiver Selektion hindeuten. Sie fanden heraus, dass Krebserkrankungen, die ERBB2 überexprimieren, eine erhöhte Expression von Genen aufweisen, die Proteine in einem wichtigen Überlebensmechanismus für HER2-Krebszellen regulieren – dem endoplasmatischen Retikulum-assoziierten Abbauweg oder ERAD.
Das endoplasmatische Retikulum ist eine interne Komponente von Zellen, die für die Struktur von Proteinen entscheidend ist. Es hilft sicherzustellen, dass sich die fadenförmigen Proteinstränge genau f alten, um die richtige Form und Funktion anzunehmen. Als Folge von Chemotherapie, genetischer Instabilität und anderen biologischen Faktoren werden Proteine in Krebszellen falsch gef altet und verursachen einen Zustand, der als proteotoxische Belastung und Stress bezeichnet wird. Der ERAD-Weg hilft den Krebszellen, mit fehlgef alteten Proteinen und proteotoxischem Stress fertig zu werden.
Studiendaten zeigen, dass HER2-positive Brustkrebszellen vom ERAD-Signalweg abhängig werden. Anstatt dass die Krebszellen empfindlich auf Chemotherapie reagieren und absterben, lässt ERAD die Krebszellen überleben. Dieser Befund veranlasste die Forscher zu der Theorie, dass die Hemmung von ERAD Teil einer therapeutischen Strategie sein könnte.
Die Forscher suchten auch nach anderen "stressbedingten" Wegen, die ERAD nachgesch altet wirken, um die therapeutische Hemmung von ERAD zu verstärken. Sie identifizierten den IRE1-JNK-Signalweg als potenziellen Suppressor von HER2-positivem Brustkrebs. IRE1, das sich im endoplasmatischen Retikulum von Zellen befindet, wurde durch seine Fähigkeit, ein Enzym namens JNK zu aktivieren, mit stressbedingtem Zelltod in Verbindung gebracht. Wenn Stress im endoplasmatischen Retikulum auftritt, weist JNK die Zellen an, in den programmierten Zelltod oder in die Apoptose einzutreten.
Die Forscher testeten dann eine Kombinationsbehandlung an HER2-positiven Brustkrebszellen. Dabei wurde ERAD genetisch gelöscht oder pharmakologisch gehemmt. Sie förderten auch die Funktion von JNK, indem sie Phosphatasen pharmakologisch blockierten, die die Funktion von JNK hemmen. Laut den Autoren war die Kombinationstherapie bei der selektiven Abtötung der HER2-positiven Brustkrebszellen wirksam.
Komurov sagte, dass die Forscher jetzt das experimentelle Behandlungsschema in Mausmodellen von HER2-positivem Brustkrebs testen, um die Computer- und Zelldaten zu verifizieren. Die Forscher planen auch, mit der Erprobung eines experimentellen Krebsmedikaments zu beginnen, das in klinische Phase-1-Studien eintritt und eine Komponente des ERAD-Signalwegs blockiert, die als VCP/ATPase bekannt ist.
"Eine weitere sehr wertvolle Folgemaßnahme wäre das Scannen und Identifizieren von Markern bei allen Krebsarten, die von dem allgemeinen therapeutischen Ansatz profitieren könnten, den wir in der aktuellen Studie vorgeschlagen haben", fügte Komurov hinzu, der in der Abteilung für experimentelle Hämatologie tätig ist und Krebsbiologie bei Cincinnati Children's.
