Kohlenmonoxid ist vielen als giftiges Gas bekannt, das Gehirnverletzungen und andere neurologische Symptome verursacht, einschließlich Gedächtnisverlust und Verwirrtheit. Aber eine neue Studie unter der Leitung von Forschern des Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) legt nahe, dass das Gegenteil der Fall sein könnte: Wenn Kohlenmonoxid in kleinen, sorgfältig kontrollierten Mengen verabreicht wird, kann es das Gehirn tatsächlich vor Schäden nach einer Subarachnoidalblutung schützen, einem verheerenden Schlaganfall, der daraus resultiert von Blutungen im Gehirn.
Die neuen Ergebnisse, die online im Journal of Clinical Investigation (JCI) veröffentlicht wurden, zeigen, dass Kohlenmonoxid dazu beitragen kann, einen natürlichen Prozess zu beschleunigen, der kognitive Schäden minimiert, indem es die Ausscheidung von Häm, einem hochgiftigen Bestandteil roter Blutkörperchen, beschleunigt kann sich nach einem hämorrhagischen Schlaganfall ansammeln und eine Gehirnentzündung verursachen.
"Aneurysmatische Subarachnoidalblutung [SAH] betrifft jedes Jahr etwa 40.000 Personen in den USA", erklärte Co-Senior und korrespondierender Autor Khalid A. Hanafy, MD, PhD, neurologischer Direktor der Neurointensivstation am BIDMC und Assistenzprofessor für Neurologie an der Harvard Medical School (HMS). „SAH ist ein schrecklicher Zustand, der mit katastrophalen Kopfschmerzen beginnt, die Patienten als eine Bombe beschreiben, die in ihrem Kopf explodiert.“
SAH ist eine Art Schlaganfall, der sich als Folge eines Aneurysmarisses entwickelt, der das Äußere des Gehirns mit Blut bedeckt. Sie betrifft überwiegend Frauen im Alter zwischen 45 und 55 Jahren und hat eine Sterblichkeitsrate von 50 Prozent innerhalb von 12 Monaten nach Beginn. 30 bis 40 Prozent der überlebenden SAB-Patienten erleiden langfristige kognitive Schäden.
In dieser neuen Arbeit arbeitete Hanafy mit dem Co-Seniorautor Leo E. Otterbein, PhD, einem Forscher am Transplantationsinstitut am BIDMC und außerordentlichen Professor für Chirurgie an der HMS zusammen, der die therapeutischen Anwendungen von Kohlenmonoxid genauer untersucht hat als 15 Jahre. Otterbeins neuartige Studien haben eine Reihe vielversprechender therapeutischer Anwendungen für das Gas aufgezeigt, darunter die Behandlung von pulmonaler Hypertonie, die Verhinderung der Organabstoßung nach einer Transplantation, die Verringerung der vaskulären Restonsis, die Schrumpfung von Krebstumoren und die Fähigkeit zur Bekämpfung von Infektionen.
"Mein Labor untersucht seit Jahren die Eigenschaften von Kohlenmonoxid, aber wir haben nie eine mögliche therapeutische Rolle von CO im Gehirn untersucht", sagte Otterbein. „Als auf Intensivmedizin spezialisierter Neurologe interessierte sich Dr. Hanafy sehr für Subarachnoidalblutungen und untersuchte bereits die Mechanismen, durch die Häm nach einem Schlaganfall Entzündungen im Gehirn verursachte. Es war diese natürliche multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen unseren Labors, die zu dieser spannenden Entwicklung beigetragen hat paradoxe Entdeckung."
Die Ergebnisse hängen von einer Gruppe von Gehirnzellen ab, die als Mikroglia bezeichnet werden. „Mikroglia können viele verschiedene Funktionen haben, aber in dieser Arbeit fanden wir heraus, dass sie als eine Art ‚Müllsammler‘für das Gehirn fungierten“, erklärte Hanafy.
Einer der Hauptbestandteile des „Mülls“, der sich nach SAH ansammelt, ist ein Pigment namens Häm, das im Hämoglobinprotein in den roten Blutkörperchen vorkommt. Wenn rote Blutkörperchen beschädigt werden, wie es bei einem hämorrhagischen Schlaganfall der Fall ist, wird das Häm-Pigment aus dem Protein freigesetzt und wagt sich außerhalb der Grenzen der roten Blutkörperchen, wo es hochgradig schädlich wird und Entzündungen und den Tod des umgebenden Gehirngewebes verursacht.
"In ihrer Fähigkeit, Müll zu sammeln, entfernen Mikroglia das Häm mit einem Enzym namens Häm-Oxygenase-1 [HO-1]", sagte Hanafy und fügte hinzu, dass diese kritische Funktion zum großen Teil durch die Generation erreicht wird von Kohlenmonoxid.
"Was anscheinend passiert, ist, dass HO-1 in der Mikroglia die Häm-Belastung aus dem extrazellulären Raum entfernt und sie schnell in Eisen, Gallenpigmente und Kohlenmonoxid umwandelt", fügte Otterbein hinzu.
Nachdem sie festgestellt hatten, dass CO das schützende Element war, das bei HO-1 beobachtet wurde, testeten die Forscher weiter, ob sichere, bescheidene Mengen an eingeatmetem CO dazu beitragen könnten, Hirnschäden nach SAH zu mildern. Sie erstellten ein SAH-Mausmodell und setzten eine Gruppe von Mäusen nach Beginn der Subarachnoidalblutung sieben Tage lang normaler Luft und eine zweite Gruppe einer Stunde inhaliertem CO-Gas pro Tag aus.
Die Mäuse wurden dann einer Reihe von Labyrinthexperimenten unterzogen, um ihre kognitiven Fähigkeiten zu testen. „Die Mäuse, die CO ausgesetzt waren, schnitten wesentlich besser ab“, sagte Hauptautor Nils Shallner, PhD, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Otterbein-Labor und Forscher am Universitätsklinikum Freiburg, Deutschland. „Dies zeigte uns, dass CO das funktionelle Ergebnis nach einem hämorrhagischen Schlaganfall verbessern könnte.“
"Sowohl neuronale Verletzungen als auch kognitive Funktionen wurden wiederhergestellt, als wir die Mäuse mit sicheren, geringen Mengen Kohlenmonoxid behandelten", fügte Hanafy hinzu. "Darüber hinaus trat dies sogar auf, wenn HO-1 fehlte. Mit anderen Worten, die CO-Therapie ersetzte effektiv das Fehlen von endogenem CO, das durch HO-1 erzeugt wird."
Die neuen Erkenntnisse bieten einen wichtigen Weg für die zukünftige klinische Forschung und Entwicklung CO-basierter Therapien zur Behandlung von Patienten mit rupturierten zerebralen Aneurysmen und liefern überzeugende Daten, dass CO – in sorgfältig kontrollierten Mengen – das Gehirn schützen kann.
"Ein Großteil der CO-Toxizität, die im Laufe der Jahre beschrieben wurde, konzentriert sich auf nachteilige neurologische Wirkungen wie Verwirrtheit, Übelkeit und Kopfschmerzen, die wahrscheinlich aus der Exposition gegenüber sehr hohen CO-Konzentrationen sowie Hunderten anderer toxischer Moleküle resultieren die in Verbrennungsprodukten wie Autoabgasen zu finden sind", sagte Hanafy. „Unsere Untersuchungen legen den Grundstein für zukünftige klinische Studien, um CO bei Patienten mit SAH zu testen. In Zukunft könnten wir möglicherweise eine therapeutische Option für eine verheerende Krankheit bieten, die hauptsächlich Frauen in den Vierzigern und Fünfzigern betrifft.“
"Wir stellen seit Jahren dieselbe Frage: Warum sollte der Körper auf natürliche Weise CO produzieren, wenn es von Natur aus toxisch für die Zellen ist?" fügt Otterbein hinzu. „In dieser gemeinsamen Arbeit konnten unsere Teams zeigen, dass eine kleine Dosis CO einen neurologischen Schutz bieten kann und dass es die Produktion von CO durch HO-1 ist, die hilft, Hirnschäden nach einem hämorrhagischen Schlaganfall zu verhindern."
