Forschungen unter der Leitung von Howard L. Kaufman, MD, FACS, Associate Director for Clinical Science und Chief Surger Officer am Rutgers Cancer Institute of New Jersey, und Kollegen zeigen, dass Melanompatienten im fortgeschrittenen Stadium eine signifikante Verbesserung der dauerhaften Ansprechrate aufweisen und ein Trend zu verbessertem Überleben bei Behandlung mit einer genetisch veränderten Form eines Herpesvirus, dessen native Form die gewöhnlichen Herpesbläschen verursacht.
Ergebnisse einer klinischen Phase-III-Studie zur Untersuchung des onkolytischen Virus Talimogen Laherparepvec und seiner Fähigkeit, die Größe von Melanomtumoren zu reduzieren, denen das Medikament injiziert wurde, wurden im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht. Dr. Kaufman erzählt mehr über die Arbeit:
F: Was ist Talimogen laherparepvec und wie wirkt es?
A: Talimogene laherparepvec ist eine Krebsbehandlung in der Prüfphase, die auf dem Herpes-simplex-1-Virus basiert. Normalerweise verursacht das Herpes-simplex-1-Virus die gewöhnliche Herpesbläschen. Talimogen laherparepvec wurde durch die Deletion zweier viraler Gene sicherer gemacht und wurde weiter modifiziert, um das menschliche Gen für ein Molekül namens Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (auch bekannt als GM-CSF) zu kodieren. Talimogene laherparepvec wurde entwickelt, um Krebs durch zwei verschiedene Mechanismen zu bekämpfen. Erstens repliziert sich das Virus nach lokaler Injektion in Krebs selektiv in Tumorgewebe – nicht in normalem Gewebe. Zweitens trägt das GM-CSF im Virus dazu bei, das natürliche Immunsystem des Körpers zu stärken, was zur Bekämpfung von Krebs im ganzen Körper beiträgt.
F: Was hat diese Studie ergeben und warum sind diese Ergebnisse signifikant?
A: Die globale, randomisierte Phase-III-Studie umfasste 436 Patienten mit Melanomen der Stadien IIIB, IIIC und IV, einer potenziell tödlichen Form von Hautkrebs. Das Hauptziel der Studie war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der onkolytischen Virus-Immuntherapie, genannt T-VEC, im Vergleich zu Patienten, die nur mit GM-CSF behandelt wurden. 2013 berichteten wir, dass Talimogen Laherparepvec tatsächlich das dauerhafte Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verbesserte. Dies wurde als objektives Ansprechen (mindestens 50-prozentige Abnahme der Größe von injizierten und nicht injizierten Tumoren) innerhalb der ersten 12 Monate einer Behandlung definiert, die mindestens sechs Monate oder länger dauerte. Darüber hinaus waren fast 40 Prozent der Patienten, die ein objektives Ansprechen hatten, ein vollständiges Ansprechen.
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Bewertung des Gesamtüberlebens, und diese Daten zeigen einen Trend zu einem verbesserten Überleben bei Patienten, die mit Talimogen Laherparepvec behandelt wurden, mit einer 21-prozentigen Verringerung des Sterberisikos, wenn sie mit Talimogen Laherparepvec behandelt wurden. In einer explorativen Subgruppenanalyse stellten wir außerdem fest, dass Patienten mit Melanom im Stadium IIIB/C und IVM1a sowie Patienten, die Talimogen laherparepvec als Erstlinienbehandlung erhielten, eine besonders deutliche Verbesserung des Ansprechens und des Gesamtüberlebens aufwiesen. Ein weiteres wichtiges Ergebnis war ein sehr verträgliches Sicherheitsprofil, wobei die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit, Schüttelfrost, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle waren. Diese Daten sind bedeutsam, da dies die erste randomisierte Studie mit einem onkolytischen Virus bei Krebspatienten ist und darauf hindeutet, dass die Behandlung mit Talimogen Laherparepvec sicher ist und zu einem dauerhaften klinischen Ansprechen mit einem Trend zu verbessertem Überleben führen kann.
F: Ist die Immuntherapie ein neues Konzept in der Krebsbehandlung?
A: Nein, das potenzielle Versprechen einer Immuntherapie wird seit über einem Jahrhundert vorgeschlagen, aber erst vor kurzem haben wir die molekularen und zellulären Grundlagen der Funktionsweise des Immunsystems zur Krebsbekämpfung besser verstanden. Das Melanom ist ein Modell für die Immuntherapie, da der Tumor sehr anfällig für Immunangriffe zu sein scheint. Interleukin-2 war die erste Immuntherapie, die 1998 von der FDA für die Behandlung von Melanomen zugelassen wurde. Ein großer Fortschritt in der Melanom-Immuntherapie kam mit dem T-Zell-Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab, der eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten mit metastasiertem Melanom zeigte und erreichte FDA-Zulassung im Jahr 2011. Seitdem wurde eine Vielzahl von Immuntherapieansätzen getestet, die vielversprechend gegen Melanome sind, darunter PD-1-Inhibitoren, ein weiterer T-Zell-Checkpoint. Die Ergebnisse mit T-VEC liefern eine neue Klasse von Immuntherapeutika mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil, das Patienten zugute kommen kann, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen, und T-VEC kann in Kombination mit anderen Mitteln besonders nützlich sein. Dies wird aktiv in klinischen Studien getestet, von denen viele Patienten am Rutgers Cancer Institute of New Jersey sowie an anderen Zentren im ganzen Land zur Verfügung stehen.
Q: Die U. S. Food and Drug Administration soll diesen Herbst einen Antrag auf Zulassung dieser Behandlung bei Melanompatienten prüfen. Warum ist das wichtig?
A: Das Melanom ist der tödlichste Hautkrebs und kann im fortgeschrittenen Stadium schwer zu behandeln sein oder sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet haben. Da die jährliche Inzidenzrate von Melanomen (in der kaukasischen Bevölkerung) in den letzten 20 Jahren um mehr als 70 Prozent gestiegen ist, müssen wir weiterhin neue Wege finden, um die Behandlungsergebnisse für Patienten zu verbessern. Die neuen Medikamente, die sich in der Entwicklung befinden, bieten Melanompatienten große Hoffnung. Da onkolytische Viren beim Melanom ein akzeptables Nutzen-Risiko-Profil gezeigt haben, kann diese Behandlung außerdem gegen andere Krebsarten getestet werden, bei denen die Möglichkeiten eingeschränkter sind.
