In einer Entdeckung, die wahrscheinlich die Lehrbücher der Immunologie umschreiben wird, haben Forscher der UC Davis herausgefunden, dass eine frühzeitige Exposition gegenüber entzündlichen Zytokinen wie Interleukin 2 CD4-T-Zellen, Immunkomponenten, die helfen, die des Körpers zu orchestrieren, "lähmen" kann Reaktion auf Krankheitserreger und andere Eindringlinge.
Dieser Mechanismus kann als Firewall fungieren und die Immunantwort absch alten, bevor sie außer Kontrolle gerät. Aus klinischer Sicht könnte diese Entdeckung jedoch zu wirksameren Krebsimmuntherapien, besseren Medikamenten für Autoimmunerkrankungen und neuen Wegen zur Beschleunigung der Genesung von einer Sepsis führen. Die Forschung, online am 28. Juli, erscheint in der heutigen Druckausgabe der Zeitschrift Immunity.
"Es gibt einen Drei-Signal-Prozess zur Aktivierung von T-Zellen, von denen jede Komponente für die richtige Aktivierung unerlässlich ist", sagte Erstautorin Gail Sckisel, eine Postdoktorandin. „Aber niemand hat wirklich untersucht, was passiert, wenn sie außerhalb der Reihenfolge abgegeben werden. Wenn das dritte Signal – Zytokine – vorzeitig abgegeben wird, lähmt es im Grunde die CD4-T-Zellen.“
Um aktiviert zu werden, müssen T-Zellen zunächst ein Antigen erkennen, geeignete costimulatorische Signale empfangen und dann auf entzündliche Zytokine treffen, um die Immunantwort auszuweiten. Bisher war niemandem klar, dass das frühe Senden des dritten Signals – wie es bei einigen Immuntherapien der Fall ist – tatsächlich die allgemeine Immunität beeinträchtigen könnte.
„Diese stimulierenden Immuntherapien sollen das Immunsystem aktivieren“, sagte Sckisel, „aber wenn man bedenkt, wie T-Zellen reagieren, könnte dieser Ansatz die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen, Krankheitserreger abzuwehren. Während Immuntherapien Krebs bekämpfen könnten, können sie es auch öffnen Sie die Tür für opportunistische Infektionen."
Dies wurde bei Mäusen gezeigt, die nach einer systemischen Immuntherapie Schwierigkeiten hatten, eine primäre T-Zell-Antwort aufzubauen. Der Befund wurde in Proben von Patienten bestätigt, die eine Hochdosis-Interleukin-2-Therapie zur Behandlung von metastasierendem Melanom erhielten.
"Wir müssen sehr vorsichtig sein, da die Immuntherapie sowohl kurzfristige Gewinne als auch langfristige Verluste erzeugen könnte", bemerkte Hauptautor William Murphy, Professor und amtierender Vorsitzender in der UC Davis Abteilung für Dermatologie. „Die Patienten, die eine Immuntherapie erhielten, waren völlig abgesch altet, was zeigt, wie stark wir das Immunsystem unterdrückt haben.“
Die Studie beleuchtet nicht nur, wie T-Zellen auf eine Krebsimmuntherapie ansprechen, sondern gibt auch Einblicke in Autoimmunerkrankungen. Die Forscher glauben, dass dieser CD4-Lähmungsmechanismus eine Rolle bei der Verhinderung von Autoimmunität spielen könnte, eine Hypothese, die sie durch das Testen der Immuntherapie in einem Multiple-Sklerose-Modell unterstützten.
Durch die Absch altung der CD4-T-Zellen verhinderte die Immunstimulation eine Autoimmunreaktion. Dies bietet das Potenzial, das Immunsystem zu lähmen, um Autoimmunität zu verhindern, oder es so zu modulieren, dass es transplantierte Zellen oder ganze Organe akzeptiert.
"Transplantationspatienten nehmen für den Rest ihres Lebens Immunsuppressiva ein, aber wenn wir kurz vor der Operation sicher eine Lähmung herbeiführen könnten, ist es möglich, dass die Patienten eine Toleranz entwickeln", sagte Sckisel.
CD4-Lähmung kann auch von Krankheitserregern wie HIV kooptiert werden, die diese chronische Entzündungsreaktion nutzen könnten, um das Immunsystem zu deaktivieren.
"Das unterstreicht wirklich die Bedeutung von CD4-T-Zellen", sagte Murphy.„Die Tatsache, dass sie reguliert und unterdrückt werden, bedeutet, dass sie definitiv die Orchestratoren sind, die wir berücksichtigen müssen. Es zeigt auch, wie intelligent HIV ist. Das Virus hat uns gesagt, dass CD4-T-Zellen kritisch sind, weil es sie angreift.“
Der nächste Schritt des Teams besteht darin, diese Forschung an älteren Mäusen fortzusetzen. Das Alter kann zu einem messbaren Verlust der Immunfunktion führen, und Entzündungen können bei diesem Prozess eine Rolle spielen.
"Bei älteren Menschen mit Grippe oder Lungenentzündung ist ihr Immunsystem aktiviert, aber vielleicht können sie gegen nichts anderes ankämpfen", sagte Murphy. „Dies könnte die Art und Weise verändern, wie wir Menschen behandeln, die sehr krank sind. Wenn wir Signalwege blockieren können, die die Immunantwort unterdrücken, können wir Infektionen möglicherweise besser bekämpfen.“
