Johns-Hopkins-Forscher berichten, dass sie einen Mechanismus in Amöben entdeckt haben, der die Art und Weise, wie Zellen wandern, schnell verändert, indem sie ihre Empfindlichkeit gegenüber den natürlich vorkommenden internen Signalereignissen zurücksetzen, die eine solche Bewegung antreiben. Der Befund, der in einem am 28. März online in Nature Cell Biology veröffentlichten Bericht beschrieben wird, zeigt, dass das Migrationsverh alten von Zellen möglicherweise weniger „fest verdrahtet“ist als bisher angenommen, sagen die Forscher, und erweitert die zukünftige Möglichkeit, Wege zur Manipulation zu finden und Kontrollieren Sie einige tödliche Formen der Zellmigration, einschließlich Krebsmetastasen.
"In verschiedenen Geweben im Körper nehmen Zellen je nach ihrem genetischen Profil und ihrer Umgebung unterschiedliche Migrationswege an", sagt Yuchuan Miao, Doktorand an der Johns Hopkins University School of Medicine und Hauptautor der Studie. „Das gibt ihnen eine bessere Effizienz, um bestimmte Aufgaben auszuführen.“Zum Beispiel erweitern weiße Blutkörperchen rhythmisch kleine Vorsprünge, die es ihnen ermöglichen, sich durch Blutgefäße zu quetschen, während Hautzellen wie sich bewegende „Fächer“gleiten, um Wunden zu schließen.
Auf der anderen Seite, stellt Miao fest, trägt unkontrollierte Zellmigration zu Krankheiten bei, darunter Krebs und Arteriosklerose, die beiden häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten. Die Migration von Tumorzellen an entfernte Stellen im Körper oder Metastasierung ist das, was die meisten Krebspatienten tötet, und eine fehlerhafte Migration weißer Blutkörperchen verursacht Atherosklerose und entzündliche Erkrankungen wie Arthritis, die 54 Millionen Amerikaner betrifft und jährlich mehr als 125 Milliarden US-Dollar kostet bei Krankheitskosten und entgangenem Verdienst.
Da Zellen auf unterschiedliche Weise migrieren, wirken viele Medikamente, die bereits entwickelt wurden, um Migration zu verhindern, nur eng und sind selten mehr als leicht wirksam, was die Suche nach neuen Strategien zur Kontrolle von Migrationswechseln und zur Behandlung von migrationsbedingten Krankheiten antreibt, so Senior Autor Peter Devreotes, Ph. D., Professor und Direktor der Abteilung für Zellbiologie am Institute for Basic Biomedical Research der Johns Hopkins University School of Medicine.
"Die Leute dachten, dass Zellen nach ihrem Aussehen und ihrer Migration typisiert werden; unsere Arbeit zeigt, dass wir den Migrationsmodus der Zelle innerhalb von Minuten ändern können", fügt Devreotes hinzu.
Für die neue Studie konzentrierten sich Devreotes und sein Team darauf, wie chemische Signalmoleküle die Bewegungsmaschinerie aktivieren, um Vorsprünge zu erzeugen, zelluläre "Füße", die ein erster Schritt bei der Migration sind. Dazu konstruierten sie einen Dictyostelium discoideum-Stamm, eine Amöbe, die sich ähnlich wie weiße Blutkörperchen fortbewegen kann. Die manipulierten Amöben reagierten auf die Chemikalie Rapamycin, indem sie das Enzym Inp54p schnell an die Zelloberfläche bewegten, wo es das Signalnetzwerk störte. Die Zellen enthielten auch fluoreszierende Proteine oder "Marker", die aufleuchteten und den Forschern zeigten, wann und wo Signalmoleküle am Werk waren.
Experimente zeigten, dass die veränderten Zellen ihr Migrationsverh alten innerhalb von Minuten nach der Rekrutierung von Inp54p änderten. Einige Zellen, die die Forscher „Oszillatoren“nannten, dehnten zunächst Vorsprünge rund um die Zellränder aus und zogen sie dann plötzlich wieder zurück, wobei sie sich in kurzen Schüben bewegten, bevor sie den Zyklus wiederholten. Fluoreszierende Marker zeigten, dass diese Zyklen abwechselnden Perioden vollständiger Aktivierung und Inaktivierung entsprachen, im Gegensatz zu den kleinen Aktivitätsausbrüchen, die in normalen Zellen zu sehen sind.
Andere Zellen begannen als "Fächer" zu gleiten, mit einer breiten Zone von Vorsprüngen, die durch anh altende Signalaktivität gekennzeichnet waren.
Devreotes beschreibt das Signalverh alten an der Zelloberfläche als eine Reihe von Wellen aktivierter Signalmoleküle, die bei ihrer Ausbreitung die zelluläre Motilitätsmaschinerie einsch alten. In ihrem normalen Zustand initiierten Zellen spontan Signalereignisse, um kurzlebige Wellen zu bilden, die kleine Vorsprünge erzeugten.
Im Gegensatz dazu hatten Oszillatoren schnellere Signalwellen, die die gesamte Zellgrenze erreichten, um Vorsprünge zu erzeugen, bevor sie abstarben. Ventilatoren zeigten auch ausgedehnte Wellen, die die Zellenfront kontinuierlich aktivierten, ohne jemals die Zellenrückseite zu erreichen, was zu breiten, anh altenden Vorsprüngen führte.
Die Wissenschaftler sagen, dass ihre Experimente zeigten, dass die Veränderungen der Zellbewegung, die sie sahen, auf die Senkung des Schwellenniveaus der Signalaktivität zurückzuführen waren, die erforderlich ist, um eine Welle zu bilden. Das heißt, Zellen mit einer niedrigeren Schwelle erzeugen mit größerer Wahrscheinlichkeit Wellen, und sobald sie ausgelöst wurden, breiten sich die Aktivierungssignale mit jedem Schritt weiter aus.
Devreotes sagt, dass die experimentellen Ergebnisse des Teams den ersten direkten Beweis dafür bieten, dass Wellen von Signalmolekülen das Migrationsverh alten steuern. Zuvor zeigte sein Labor einen Zusammenhang zwischen Signalübertragung und Migration, hatte aber Wellen nicht speziell untersucht.
In weiteren Experimenten fanden Devreotes und sein Team heraus, dass sie verschiedene Proteine rekrutieren konnten, um die Zellmotilität zu verändern, was darauf hindeutet, sagt er, dass die Veränderung der Schwelle eine allgemeine Zelleneigenschaft ist, die das Verh alten verändern kann - egal wie Zellen wandern. Sein Team war auch in der Lage, die normale Beweglichkeit von Ventilatoren und Oszillatoren wiederherzustellen, indem es verschiedene Signalaktivitäten blockierte, was neue Ziele für Medikamente vorschlug, die zur Kontrolle der Migration entwickelt werden könnten.
Devreotes warnt davor, dass das, was in einer Amöbe passiert, möglicherweise kein genaues Gegenstück in einer menschlichen Zelle hat, aber Studien in seinem Labor deuten darauf hin, dass so etwas wie der von ihnen entdeckte Wellensignalmechanismus auch in menschlichen Zellen funktioniert.
Die Quintessenz, sagt Miao, ist, dass „wir jetzt wissen, dass wir das Signalwellenverh alten ändern können, um die Arten von Vorsprüngen zu kontrollieren, die Zellen machen. Wenn Zellen unterschiedliche Vorsprünge haben, haben sie unterschiedliche Migrationsmodi. Wenn wir verstehen die wesentlichen Unterschiede zwischen den Migrationsmodi der Zellen, sollten wir bessere Möglichkeiten haben, sie während Krankheitszuständen zu kontrollieren."
