Ein empfindliches Gleichgewicht während der Gehirnentwicklung könnte tiefgreifende Auswirkungen auf das Verständnis und die Behandlung des Medulloblastoms haben, des häufigsten bösartigen Hirntumors, der Kinder betrifft.
Medulloblastom des Sonic-Hedgehog-Subtyps kann in jedem Alter auftreten, wird aber am häufigsten bei Kindern beobachtet. Wenn sie nicht tödlich verläuft, ist die Krankheit durch schwere neurokognitive Behinderungen gekennzeichnet. Wie sich Sonic-Hedgehog-Subtyp-Tumoren entwickeln, ist bisher kaum verstanden worden, sagte Dr. Saikat Mukhopadhyay, Assistenzprofessor für Zellbiologie an der UT Southwestern und leitender Autor einer kürzlich erschienenen Studie, die auf dem Cover von Cell Reports vorgestellt wurde. Durch die detaillierte Beschreibung der Mechanismen, die der Entwicklung dieser Tumoren zugrunde liegen, könnten diese Erkenntnisse zu neuen Behandlungen führen, bemerkte Dr. Mukhopadhyay, ein W. W. Caruth, Jr. Gelehrter in biomedizinischer Forschung.
Medulloblastome haben ihren Ursprung im Kleinhirn, einem Bereich an der Schädelbasis, der die motorische Kontrolle, H altung und das Gleichgewicht reguliert. Der Sonic-Hedgehog-Subtyp des Medulloblastoms tritt auf, wenn zu viele eines bestimmten Gehirnzelltyps – Körnerzellen – gebildet werden. Körnerzellen machen den größten Teil des Kleinhirns aus und machen bis zu 80 Prozent aller Gehirnneuronen aus. Während der normalen Entwicklung werden viele Körnerzellen hergestellt, wenn andere benachbarte Zellen das Protein Sonic Hedgehog freisetzen. Einige Körnerzellen werden jedoch bereits vor der Freisetzung von Sonic Hedgehog im Kleinhirn hergestellt, was die Forscher dazu veranlasste, andere Faktoren zu untersuchen, die die frühe Produktion von Körnerzellen regulieren.
"Wir haben das Sonic-Hedgehog-Medulloblastom in Mäusen modelliert, indem wir ein Gen für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor namens Gpr161 deletiert haben, von dem nicht bekannt war, dass es an diesem Tumor beteiligt ist", sagte Erstautor Dr. Issei Shimada, Assistenzlehrer für Zellbiologie. „Interessanterweise haben wir festgestellt, dass sich die Körnerzellen in Abwesenheit von Gpr161, das den nachgesch alteten Weg aktiv unterdrückt, vermehren, noch bevor Sonic Hedgehog ausgeschieden wird.“
Dr. Mukhopadhyay fügte hinzu: „Die Unterdrückung des Stromabwärtsweges in Abwesenheit von Sonic Hedgehog ist genauso wichtig wie die Aktivierung in seiner Anwesenheit. Fazit: Die Körnerzelle verhält sich wie ein Auto auf einer Abfahrt mit angezogener Handbremse. Der Verlust der Handbremse ist so schädlich wie ein zu starker Druck auf das Gaspedal."
Das bedeutet, dass Gpr161 als Tumorsuppressor für Sonic-Hedgehog-Medulloblastome wirkt, indem es verhindert, dass zu viele Körnerzellen gebildet werden.
Medulloblastome machen laut den National Institutes of He alth 15 bis 20 Prozent aller pädiatrischen Hirntumoren aus. Während sie am häufigsten bei Kindern zwischen 3 und 8 Jahren diagnostiziert werden, können sie in allen Altersgruppen gesehen werden. Etwa 350 Fälle werden jedes Jahr in den USA diagnostiziert
Im Jahr 2017 verfolgte eine Umfrage der National Cancer Database 4.032 Patienten mit Medulloblastomen. Davon waren 1.300 18 Jahre oder jünger und erhielten eine Chemotherapie und Bestrahlung. Das Durchschnitts alter betrug 8,4 Jahre und die Fünf-Jahres-Überlebensrate der Gruppe lag bei 79 Prozent.
Nur ein Medikament, Vismodegib, zielt derzeit auf den vorgelagerten Sonic-Hedgehog-Signalweg zur Behandlung dieser pädiatrischen Tumore ab, sagte Dr. Mukhopadhyay. Nun, da diese Arbeit Gpr161 als Tumorsuppressor identifiziert hat, könnte die Konzentration auf Gpr161 eine neue Strategie sein, um das Fortschreiten von Tumoren zu hemmen, die Resistenzen gegen Medikamente entwickeln, die auf den vorgelagerten Sonic-Hedgehog-Signalweg abzielen, sagte er.
