Etwa 3 % bis 7 % der Allgemeinbevölkerung haben neurologische Entwicklungsstörungen und psychiatrische Störungen, einschließlich geistiger Behinderungen, Autismus-Spektrum-Störungen und Schizophrenie. Genetische Tests, die üblicherweise bei diesen Patienten durchgeführt werden, identifizieren in 10-15 % der Fälle Mutationen, die zu neurologischen Entwicklungsstörungen beitragen. Die Wirkung von 90 % dieser Mutationen ist jedoch nicht bekannt, da sie sehr selten sind. Wie sind die Auswirkungen dieser seltenen und unbekannten Varianten auf die kognitive Entwicklung einer Person einzuschätzen?
Eine kürzlich in der Wissenschaftszeitschrift JAMA Psychiatry veröffentlichte Studie, die von Forschern der CHU Sainte-Justine, der Université de Montréal und dem Institut Pasteur in Frankreich gemeinsam herausgegeben wurde, stellt ein Modell vor, das die Wirkung einer genetischen Variante vorhersagen kann auf die kognitiven Eigenschaften einer Person. Diese Entdeckung ebnet den Weg zu einer besseren Interpretation von genetischen Analysen und einer besseren Versorgung von Kindern, bei denen das Risiko besteht, dass sie von einem sehr jungen Alter an neurologische Entwicklungsstörungen entwickeln.
"Unser Körper besteht aus Milliarden von Zellen, die jeweils einen Kern enth alten. Dieser Kern enthält genetische Informationen, die in DNA-Molekülen gespeichert sind, die aus unseren 23 Chromosomenpaaren bestehen und mehr als 25.000 Gene kodieren. Seitdem Wir haben Chromosomenpaare, wir haben zwei Kopien der Mehrheit unserer Gene, die jeweils von einem Elternteil geerbt werden. In dieser Studie untersuchten wir Deletionen, bei denen es sich um Verluste von Genomfragmenten handelt und die zum Verlust eines oder mehrerer Gene führen können. Löschungen können zu einer Veränderung der kognitiven Entwicklung der Person führen“, erklärte Dr. Guillaume Huguet, Co-Hauptautor der Studie.
"In der Praxis schätzt unser Modell die Anzahl der verlorenen Punkte des intellektuellen Quotienten (IQ), die durch eine Deletion im Genom des Patienten induziert werden, unabhängig von ihrer Position. Es beruht auf der Tatsache, dass jedes Gen ein Stück biologisches definiert Informationen. Wenn ein Gen verändert wird, besteht die Gefahr, dass seine biologische Funktion beeinträchtigt wird. Wenn diese Funktion mit der Kognition zusammenhängt, ist der Patient einem Risiko ausgesetzt, an einer neurologischen Entwicklungsstörung zu leiden. Darüber hinaus sind diese Auswirkungen kumulativ, was zu einem erhöhten Risiko führt, " Huguet hat hinzugefügt.
Um zu diesen Schlussfolgerungen zu gelangen, arbeitete das Forschungsteam an zwei Kohorten der Allgemeinbevölkerung mit insgesamt 2.711 Personen. Zunächst identifizierten sie Variationen (Deletionen und Duplikationen) in der Anzahl der Kopien von Genen in der DNA der Probanden. Das Forschungsteam untersuchte die intrinsischen Eigenschaften jeder Deletion, wie die Größe, die Anzahl der verlorenen Gene oder den Haploinsuffizienz-Score, also die Intoleranz des Organismus gegenüber dem Verlust einer Kopie des Gens und die daraus resultierende Veränderung seiner biologischen Funktion. Das Team klassifizierte die Ergebnisse dann basierend auf ihrer „Vorhersagekraft“und definierte die genetischen Informationen, die die Auswirkungen der Löschung auf den IQ am besten charakterisieren.
Um die Relevanz des Modells festzustellen, testeten die Forscher es anhand wiederkehrender Löschungen mit bekannten Auswirkungen auf den IQ. Die Übereinstimmungsrate zwischen den Beobachtungen in der Literatur und dem Modell betrug 75 %.
"Wir sollten darauf hinweisen, dass unser Modell nicht den IQ eines Individuums vorhersagen kann, sondern den Verlust von IQ-Punkten, der mit dem Vorhandensein einer Deletion im Genom verbunden ist. Wenn die Mutation einen signifikanten Effekt hat und konsistent ist mit der kognitiven Beeinträchtigung des Patienten, können wir davon ausgehen, dass diese Mutation einen wichtigen diagnostischen Faktor beim Patienten darstellt", erklärte Dr. Sébastien Jacquemont, klinischer Wissenschaftler an der CHU Sainte-Justine und Professor an der Abteilung für Pädiatrie der Université de Montreal.„Kurz gesagt, bei jeder statistischen Analyse sind die Ergebnisse mit einem gewissen Prozentsatz an Unsicherheit behaftet. Um dies abzumildern, müssen Sie nicht nur den vorhergesagten Wert, sondern auch das mit diesem Wert verbundene Vertrauen berücksichtigen“, sagte Catherine Schramm, PhD, Co-Erstautor der Studie.
Diese Entdeckung schlägt eine neue Methode zur Untersuchung von Mutationen vor, deren Seltenheit es nicht möglich macht, herkömmliche Ansätze zu verwenden. Es ebnet den Weg zu einer besseren klinischen Versorgung von Kindern mit dem Risiko, eine neurologische Entwicklungsstörung zu entwickeln.
"Unser Modell wird Klinikern dabei helfen, die kognitiven Auswirkungen seltener und nicht dokumentierter genetischer Varianten abzuschätzen. Diese Informationen werden es ermöglichen, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um zu versuchen, die Auswirkungen dieser schädlichen Varianten zu kompensieren", schloss Thomas Bourgeron, PhD, Professor an der Université Paris-Diderot und Forscher am Institut Pasteur, Frankreich.
Das Team setzt seine Forschung fort, um andere Verh altensphänotypen zu erforschen, indem es denselben genetischen Analyseansatz verwendet.
