Winzige Änderungen an bestehenden Diabetesbehandlungen können deren Interaktion mit den Zellen verändern und die Medikamente potenziell wirksamer machen.
Die Ergebnisse stammen aus frühen Studien an menschlichen Zellen und Mäusen, in denen Forscher die Struktur einer bestehenden Behandlung für Typ-2-Diabetes optimierten.
Diese Optimierung ermöglichte es den Forschern vom Imperial College London, sich in das „Verkehrssystem“zu hacken, das Drogen in und aus Zellen transportiert. Dies erhöhte die Wirksamkeit des Medikaments und führte dazu, dass mehr Insulin freigesetzt wurde.
Das Team, dem eine Reihe internationaler Institutionen angehören, sagt, dass ein ähnlicher Ansatz bereits angewendet wird, um wirksamere Versionen anderer bestehender Medikamente, einschließlich Schmerzbehandlungen, zu entwickeln. Die Technik könnte möglicherweise auch die Anzahl der Nebenwirkungen von Medikamenten reduzieren.
Patienten mit Typ-2-Diabetes sind nicht in der Lage, ihren Blutzuckerspiegel effektiv zu kontrollieren. Das am häufigsten verschriebene Medikament heißt Metformin, aber wenn dieses nicht wirkt oder Nebenwirkungen auslöst, werden den Patienten in der Regel andere Medikamente angeboten. Dazu gehört eine Klasse von Medikamenten namens „Inkretin-Mimetika“, die die Freisetzung von Insulin aus spezialisierten Zellen in der Bauchspeicheldrüse, den sogenannten Beta-Zellen, stimulieren.
In der neuesten Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine dieser Verbindungen, ein Medikament namens Exenatid, das Patienten je nach Formulierung zweimal täglich oder wöchentlich injizieren. Die Verbindung wirkt, indem sie an eine Art Andockstelle – die sogenannten GLP-1-Rezeptoren – bindet und diese aktiviert, die sich auf der Oberfläche von Betazellen befinden und die Zellen zur Freisetzung von Insulin anregen.
In einem Artikel, der diese Woche in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht wurde, erklären Forscher, wie das Wechseln einiger der Bausteine von Exenatid neue Verbindungen mit leicht unterschiedlichen Eigenschaften erzeugen könnte, die ihre Wechselwirkung mit den GLP-1-Rezeptoren und ändern Medikamente wirksamer machen.
Wenn GLP-1-Rezeptoren aktiviert werden – etwa wenn eine Verbindung wie Exenatid an sie bindet – bewegen sie sich normalerweise von der Zellmembran ins Innere der Zelle, wo sie entweder abgebaut oder recycelt werden, d.h. sie Verbinden Sie sich wieder mit der Zellmembran, um den gesamten Prozess erneut zu starten. Dieser als Rezeptorhandel bezeichnete Prozess kann einen großen Einfluss auf die Wirkung eines Medikaments und das Ausmaß seiner Nebenwirkungen haben.
"Unter normalen Bedingungen möchten wir möglicherweise nicht, dass Zellen kontinuierlich aktiviert werden, sodass diese Rezeptoren internalisiert werden und für natürlich vorkommendes GLP-1 außerhalb der Zelle nicht mehr zugänglich sind", erklärte Dr. Ben Jones vom Bloom Lab bei Imperial und Erstautor der Studie.„Wenn Sie jedoch eine Krankheit haben, bei der wir von einer kontinuierlichen Stimulation von Rezeptoren profitieren können, dann könnte es von Vorteil sein, diesen Internalisierungsprozess zu vermeiden.
Das Team fand heraus, dass eine ihrer Verbindungen namens "Exendin-phe1" den Prozess des GLP-1-Rezeptortransports veränderte. In Versuchen mit menschlichen Betazellen im Labor fanden sie heraus, dass ihre Verbindung das Ausmaß reduzierte, in dem die Rezeptoren die Membran verließen, was dazu führte, dass mehr Rezeptoren auf der Zelloberfläche zur Verfügung standen, um an das Medikament zu binden.
Mit der Standardbehandlung würden schätzungsweise 90 Prozent der GLP-1-Rezeptoren von der Membran in die Zelle wandern, wobei nur etwa 10 Prozent recycelt würden. Mit der neuen Verbindung bewegten sich jedoch nur 30 Prozent der Rezeptoren in die Zelle, und die meisten davon wurden recycelt und kehrten zur Zellmembran zurück.
In Studien an Mäusen fanden die Forscher heraus, dass ihre neue Verbindung zwar die Menge an Insulin erhöhte, die von den Betazellen der Tiere in der Bauchspeicheldrüse ausgeschieden wurde, aber anscheinend keine verstärkte Wirkung auf GLP-1-Rezeptoren an anderer Stelle im Körper hatte - nämlich GLP-1-Rezeptoren im Gehirn, die mit Übelkeit in Verbindung gebracht werden.
"Wir haben uns einen neuen Mechanismus zunutze gemacht, der auf dem Transport von Rezeptoren basiert, um ein wirksameres Medikament für Typ-2-Diabetes zu entwickeln, das kein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen zu haben scheint", erklärte Dr. Jones. „Wenn es diese Behandlung auf den Markt schaffen würde, wäre der Vorteil, dass sie im Vergleich zur bestehenden Behandlung wirksamer zur Behandlung von Diabetes sein könnte und dass die zusätzliche Wirksamkeit nicht mit größerer Übelkeit und anderen Nebenwirkungen einhergehen würde.“
Laut den Forschern könnte die Optimierung von Medikamenten zur Beeinflussung des Rezeptorhandels zu Verbesserungen für eine Vielzahl bestehender Behandlungen führen. Beispielsweise kann Morphin Schmerzlinderung bewirken, indem es auf Opioidrezeptoren im Körper abzielt, aber es kann eine Reihe von Nebenwirkungen haben, darunter Verstopfung und andere gastrointestinale Wirkungen sowie eine Depression des Atmungssystems.
Durch die Veränderung der Struktur von Opioid-Medikamenten zur Veränderung der Rezeptor-"Verzerrung" (ein Phänomen im Zusammenhang mit dem Handel) konnten Forscher diese Wirkungen verringern, während die schmerzlindernden Eigenschaften der Medikamente erh alten blieben.
Das Imperial-Team plant nun eine kleine Studie mit gesunden menschlichen Freiwilligen, um den Mechanismus des Rezeptorhandels und seine mögliche Verwendung weiter zu untersuchen, die voraussichtlich in den kommenden Monaten beginnen wird.
Dr. Alejandra Tomas, Dozentin in der Sektion von Professor Guy Rutter und Mitautorin der Studie, sagte: „Wir haben festgestellt, dass kleine Änderungen an Arzneimittelmolekülen den Rezeptorhandel dramatisch verändern können. Letztendlich sind wir interessiert bei der Verwendung dieser Verbindungen als Werkzeuge, um die Rezeptorbiologie zu verstehen und in Zukunft noch wirksamere Medikamente zu entwickeln."
