Gene enth alten alle Informationen, die für das Funktionieren von Zellen, Geweben und Organen in unserem Körper benötigt werden. Die Genexpression, also wann und wie die Gene abgelesen und ausgeführt werden, ist genau geregelt wie ein Fließband, bei dem mehrere Dinge nacheinander passieren.
Forscher des Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, Spanien, haben in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Gruppe für strukturelle Bioinformatik der Universität Pompeu Fabra (UPF) und der Abteilung für molekulare Epigenetik des Helmholtz-Zentrums München, Deutschland, herausgefunden ein neuer Schritt in dieser Linie, der die Expression einiger Gene steuert, die eine wichtige Rolle bei Krebs spielen.„Wir haben beobachtet, dass Brustkrebszellen eine bestimmte Modifikation benötigen, um eine Reihe von Genen zu exprimieren, die für die Zellproliferation und Tumorprogression erforderlich sind“, erklärt Priyanka Sharma, CRG-Forscherin und Erstautorin der Veröffentlichung. „Diese Modifikation ermöglicht es dem Enzym RNA-Polymerase II, eine Pausenbarriere zu überwinden und diese Gene weiter zu transkribieren“, fügt Sharma hinzu, die als Postdoc bei Beatriu de Pinós forscht (mitfinanziert durch das EU-Marie-Curie-Stipendium) und auch von Novartis und den gefördert wurde CRG-interner Aufruf für Wissenschaftlerinnen (Women Scientists Support Grant - WOSS).
Krebszellen sind bereit, sich schnell zu vermehren, daher sind Gene, die an der Zellteilung und -vermehrung beteiligt sind, wirklich aktiv und werden normalerweise stark exprimiert. Eine solch präzise und akribische Maschinerie umfasst viele verschiedene Moleküle, um richtig zu funktionieren. Wenn in diesem Fall die gesamte Maschinerie zur Expression von Proliferationsgenen fertig ist, muss sie immer noch auf eine bestimmte Modifikation warten. Wie im Rennen, wenn die Läufer aufgefordert werden, bereit zu sein, fertig und los. Hier ist die Polymerase ebenfalls fertig und einsatzbereit, benötigt aber noch eine letzte Modifikation, um die Barriere für die Transkription zu überwinden und loszulegen.
"Die Entschlüsselung jedes einzelnen Schritts und aller an diesem Prozess beteiligten Akteure ist eine wichtige Errungenschaft in Bezug auf die Grundlagenforschung. Wir sind jetzt in der Lage, besser zu verstehen, wie ein komplizierter Mechanismus der Genregulation tatsächlich funktioniert, und dies könnte ein neues Ziel sein klinischen Forschern ermöglichen, neuartige Therapien für bestimmte Krebsarten zu untersuchen“, erklärt Miguel Beato, CRG-Gruppenleiter und Hauptprüfer dieser Arbeit.
Die Arbeit, die in Molecular Cell veröffentlicht wurde, beschreibt eine neuartige Modifikation in der Carboxyl-terminalen Domäne der RNA-Polymerase II, nämlich die Desiminierung eines Arginins durch das Enzym PADI2, was der Polymerase ermöglicht transkribieren Gene, die für das Wachstum von Krebszellen relevant sind. „Die meisten Chemotherapien sind darauf ausgerichtet, die Aktivität von Enzymen zu blockieren, aber wir wissen, dass PADI2 an vielen verschiedenen Prozessen beteiligt ist, die unter anderem das Nervensystem, die Immunantwort und Entzündungen betreffen. Somit hätte die Hemmung von PADI2 mehrere Nebenwirkungen. Unsere Ergebnisse ermöglichen es, genau auf die spezielle Wirkung von PADI2 auf die RNA-Polymerase abzuzielen, die für die Tumorprogression benötigt wird, ohne das Enzym global zu blockieren", erklärt Beato.
