Das jüngste Aufkommen der Immuntherapie hat die Erforschung und Behandlung vieler Krebsarten grundlegend verändert und Patienten und Familien auf der ganzen Welt neue Hoffnung gebracht. Für diejenigen, die auf die Behandlung ansprechen, können die Ergebnisse dramatisch sein. Die Aktivierung des Immunsystems eines Patienten gegen Krebs kann Tumore abtöten oder schrumpfen lassen und in einigen Fällen zu einer vollständigen Remission führen.
Trotz bedeutender Fortschritte profitiert nur eine Minderheit von Personen von einer Immuntherapie, und die Gründe dafür bleiben unklar.
Immuntherapie-Forschung hat sich weitgehend auf T-Zellen konzentriert, eine Art Immunzelle, die lernt, spezifische Proteine zu erkennen und einen Angriff zu starten. Tumore sind jedoch eine komplexe Mischung aus vielen verschiedenen Zelltypen, einschließlich anderer Immunzellen, die zusammenfassend als tumorinfiltrierende myeloische Zellen bekannt sind. Diese Zellen stellen alternative Ziele für die Immuntherapie dar, ihre Rolle bei Tumoren ist jedoch noch wenig verstanden.
Um Licht in diese wenig untersuchte Familie von Immunzellen zu bringen, verwendeten Forscher der Harvard Medical School am Blavatnik Institute, Massachusetts General Hospital, Beth Israel Deaconess Medical Center und Brigham and Women's Hospital die Einzelzellsequenzierung, um sie abzubilden Landschaft myeloischer Zellen in Tumoren von Patienten mit Lungenkrebs.
Ihre Studie, die am 9. April online in Immunity veröffentlicht wurde, enthüllt 25 myeloide Zellsubpopulationen, von denen viele zuvor unbeschrieben waren, mit unterschiedlichen Genexpressionssignaturen, die bei allen Patienten konsistent sind. Die meisten dieser Subpopulationen wurden auch in einem Lungenkrebs-Mausmodell identifiziert, was auf ein hohes Maß an Ähnlichkeit in myeloiden Zellen zwischen den Arten hindeutet.
Die Ergebnisse dienen als Grundlage für zukünftige Forschungen, um die genaue Rolle myeloider Zellen bei Krebs zu erklären und ihr Potenzial als Ziele für neue oder verbesserte Immuntherapien zu bewerten, sagten die Autoren.
"Die Immuntherapie ist eindeutig ein transformierender Ansatz zur Krebsbehandlung, aber es gibt viele Patienten, die nicht darauf ansprechen, und die Frage ist, warum", sagte Co-Korrespondenzautor Allon Klein, Assistenzprofessor für Systembiologie an der HMS.
"Ein Teil der Antwort könnte sicherlich auf der Ebene der myeloischen Zellen liegen, die sowohl mit Tumorzellen als auch mit T-Zellen stark interagieren", fuhr Klein fort. „Durch die Identifizierung der reichen Komplexität myeloischer Zellzustände in Tumoren haben wir jetzt einen leistungsstarken Ausgangspunkt, um ihre Funktionen und klinischen Anwendungen besser zu verstehen."
Von besonderer Bedeutung, so die Autoren, sei der Befund, dass myeloische Subpopulationen bei verschiedenen menschlichen Patienten und bei Mäusen zuverlässig identifiziert werden können - eine Beobachtung, die die grundlegende Verwendung von Mausmodellen in der Immuntherapieforschung unterstreicht.
"Die Tumorzellen waren bei jedem analysierten Patienten unterschiedlich, aber die Identität der tumorinfiltrierenden myeloischen Zellen überschnitt sich stark zwischen denselben Patienten. Außerdem waren viele myeloische Populationen bei Patienten und Mäusen unglaublich gut konserviert", sagte Co-Korrespondent Autor Mikael Pittet, außerordentlicher HMS-Professor für Radiologie an der Mass General.
"Dies ist aufregend, da immer mehr Beweise auf der Grundlage von Mausstudien darauf hindeuten, dass myeloide Zellen das Fortschreiten von Krebs kontrollieren und praktisch alle Arten von Krebstherapien beeinflussen können, einschließlich der Immuntherapie", fügte Pittet hinzu.
Konsistente Komplexität
Myeloische Zellen – bestehend aus Immunzellen, einschließlich Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und Granulozyten – sind Teil des angeborenen Immunsystems, der ersten und breiten Verteidigungslinie des Körpers gegen fremde Krankheitserreger. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung des adaptiven Immunsystems, einschließlich T-Zellen, die Krankheitserreger gezielt angreifen und zerstören können.
Um die Diversität myeloischer Zellen in Tumoren besser zu verstehen, arbeitete Pittet mit Klein zusammen, der die Entwicklung von InDrops leitete, einer Schlüsseltechnik für die Analyse der Genexpression von Einzelzellen. In der aktuellen Studie wendeten Pittet, Klein und Kollegen diese Technik auf Tumore einer kleinen Gruppe von Patienten und Mäusen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs an. Insgesamt sammelten sie Genexpressionsdaten von mehr als 56.000 einzelnen Zellen, eine Zelle nach der anderen.
Ihre Analysen enthüllten Genexpressionssignaturen von myeloischen Zellen, die in 25 verschiedene Cluster fielen, was die Anzahl bekannter Zustände von myeloischen Zellen stark erhöhte.
Sie fanden zum Beispiel heraus, dass dendritische Zellen – die Pittet und Kollegen zuvor als entscheidend für eine erfolgreiche Anti-PD-1-Immuntherapie bei Mäusen herausfanden – vier verschiedene Subtypen enthielten, die sich weitgehend zwischen Menschen und Mäusen spiegeln. Monozyten-Subtypen passten auch gut zwischen Menschen und Mäusen zusammen, während Makrophagen sowohl konserviert als auch je nach Art variiert wurden.
Neutrophile, die am häufigsten vorkommenden weißen Blutkörperchen bei Säugetieren, bildeten bei Menschen und Mäusen ein Spektrum von fünf ähnlichen Subtypen, wobei eine Untergruppe nur bei Mäusen vorkommt. Pittet fand in einer früheren Zusammenarbeit mit Klein heraus, dass Neutrophile, die hohe Konzentrationen des Siglecf-Gens exprimieren, tumorfördernde Eigenschaften haben. Die neuen Analysen bestätigten diesen Befund und zeigten, dass diese Neutrophilen in Tumoren stark angereichert sind.
"Myeloische Zellpopulationen sind komplex, aber wir sehen die gleiche Komplexität bei Patienten und Arten, was uns zuversichtlich gibt, dass Erkenntnisse aus Mausmodellen auf den Menschen übertragen werden können", sagte Pittet, der Direktor des Cancer Immunology Program im Mass General Center for Systems Biology.
"Jetzt, da wir diese granulare Landschaft haben, können wir Studien besser entwerfen, um die Rolle einzigartiger Subpopulationen bei der Tumorprogression zu bewerten, und nach Wegen suchen, spezifische Zellen zu manipulieren, in der Hoffnung, Immuntherapien effektiver zu machen", fügte Pittet hinzu.
Zum Beispiel können Wissenschaftler mit der Kartierung der Genexpressionsmuster myeloider Zellen bestehende Datensätze von Patienten mit bekannten klinischen Ergebnissen durchsuchen, um nach dem Vorhandensein einer bestimmten Population myeloider Zellen zu suchen und ihre Beziehung zum Überleben des Patienten zu bewerten.
Klein, Pittet und Kollegen untersuchten die Machbarkeit dieses Ansatzes in ihrer Studie und fanden vielversprechende Kandidaten, benötigen jedoch größere Patientenstichproben, um schlüssige Ergebnisse zu erzielen. Für diese Bemühungen taten sie sich mit Raphael Bueno, HMS-Professor für Chirurgie bei Brigham and Women's, und Elena Levantini, HMS-Ausbilderin für Medizin bei Beth Israel Deaconess, zusammen, die mit dem Überleben von Patienten verbundene Faktoren in Lungenkrebsproben untersuchten.
"Lungenkrebs ist in den USA nach wie vor eine häufige tödliche bösartige Erkrankung, und diese wichtige gemeinsame Anstrengung liefert neue Hinweise und Richtungen bei der Entwicklung personalisierter Therapien für Patienten mit Lungenkrebs, für die es keine anderen guten therapeutischen Optionen gibt", sagte Bueno, der ist Chef der Abteilung für Thoraxchirurgie und Fredric G. Levin Distinguished Chair für Thoraxchirurgie und Lungenkrebsforschung am Brigham and Women's.
Das Team untersuchte auch, ob das Verh alten von myeloischen Zellen in Tumoren durch die Probenahme von myeloischen Zellen, die im Blut zirkulieren, ermittelt werden könnte, und fand eine schlechte Beziehung zwischen den beiden.
Zusätzlich zu unmittelbaren Grundlagen- und translationalen Forschungsmöglichkeiten fließen die Studienergebnisse in die Arbeit von Initiativen wie dem Human Tumor Atlas, einem Versuch, die Landschaft aller Zelltypen im menschlichen Körper abzubilden, und dem Human Tumor Atlas ein Network, ein Versuch, Atlanten einer Vielzahl von Krebsarten mit zellulären und molekularen Details zu erstellen.
"Diese Arbeit passt in eine Einzelzellrevolution, die in vielen Bereichen der Biomedizin stattfindet, insbesondere in der Immunologie", sagte Klein. „Um Immuntherapien zu verbessern, müssen wir so viel wie möglich über die beteiligten Zellen und Prozesse wissen. Dies erfordert eine echte Teamleistung, und unsere Studie wäre ohne die fantastische Zusammenarbeit der gesamten medizinischen Fakultät nicht möglich gewesen."
