Eine massive Forschungsanstrengung über mehr als ein Vierteljahrhundert hat versucht, personalisierte Blutstammzellen zur Verwendung bei der Behandlung von Leukämien und vielen anderen Anwendungen herzustellen. Eine Möglichkeit, wie Forscher dies angehen, besteht darin, erwachsene Zellen eines Patienten zu entnehmen und sie dann zu „deprogrammieren“, um induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) zu erzeugen, die in der Lage sind, alle Zelltypen des Körpers, einschließlich Blutzellen, zu bilden. Leider haben diese iPSCs auch das Potenzial, Krebs zu werden. Daher haben die Forscher ihre Bemühungen weitgehend auf die Herstellung von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) konzentriert, die nicht jeden Zelltyp, aber viele Arten von Blutzellen produzieren können. Die gute Nachricht ist, dass HSCs nicht wie iPCs Krebs zu verursachen scheinen. Die schlechte Nachricht ist, dass es Forschern nicht gelungen ist, HSCs herzustellen, die sich festsetzen und im Körper wachsen können.
Jetzt identifiziert eine Studie des Krebszentrums der University of Colorado einen möglichen neuen Weg, um pluripotente Zellen davon zu überzeugen, HSCs zu bilden. Und ironischerweise liegt ein möglicher Weg, dies zu tun, in der Vergrößerung eines Gens, das eine Form von Leukämie im Kindes alter verursacht.
"Mein Labor arbeitete an einem Gen namens MLL, das, wenn es versehentlich mit einem anderen Gen verschmolzen wird, Leukämie im Kindes alter verursacht", sagt Patricia Ernst, PhD, Ermittlerin des CU Cancer Center und Professorin an den Abteilungen der CU School of Medicine Pädiatrie.
Mit anderen Worten, diese fehlerhafte Form des Gens MLL ist schlecht und Ernst (unter anderem) hoffte herauszufinden, wie man die Funktion dieses krebserregenden Fusionsgens stummsch alten kann. Aber um zu verstehen, wie man einer fehlerhaften MLL entgegenwirken kann, mussten Ernst und ihr Team wissen, wie normale MLL funktioniert.
"Die Hälfte meines Labors untersuchte die Rolle von MLL bei Leukämie und die andere Hälfte untersuchte, was MLL normalerweise tut", sagt Ernst. „Als wir dieses Gen aussch alteten, sahen wir, dass hämatopoetische Stammzellen ihre ‚Stammzellen‘nicht beibeh alten konnten – anstatt HSCs zu sein, würden sie sich zu normalen Zellen des Blutsystems differenzieren. Also fragten wir uns, was passieren würde, wenn wir zunahmen es", sagt Ernst.
Das aktuelle Paper, hervorgehoben auf dem Cover der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Stem Cell Reports, ist das Ergebnis dieser Frage.
Was Ernsts Studien zeigen, ist, dass eine Verdopplung der Menge des regulären MLL-Proteins in pluripotenten Stammzellen diese Zellen dazu bringen kann, mehr Blutzellen zu produzieren. Der Befund könnte helfen, verwendbare HSCs zu entwickeln, die das Blutsystem eines Leukämiepatienten nach der Chemotherapie und Bestrahlung, mit denen der Krebs abgetötet wurde, wieder wachsen lassen könnten.
Zweitens hat der Befund wichtige Auswirkungen auf die laufende Arzneimittelentwicklung gegen MLL-rearrangierte Leukämie im Kindes alter, nämlich dass Medikamente, die das gesunde MLL-Gen zusammen mit der umgeordneten Form des MLL-Gens beeinflussen, negative Folgen für die Blutfunktionen haben können.
"Es geht um selektives Targeting", sagt Ernst. „Wir wollen das krebserregende MLL-Fusionsgen selektiv aussch alten, ohne die reguläre Form des MLL-Gens zu beeinflussen.“
Mit einem Pilotstipendium der RNA Biosciences Initiative des CU Cancer Center konnten Ernst und ihr Team einen Drilldown durchführen, um die Funktion von MLL auf Einzelzellebene zu sehen.
"Wenn sich pluripotente Zellen differenzieren, treten sie in eine Art Übergangszustand ein, in dem sie immer noch das Potenzial haben, zu vielen verschiedenen Zelltypen zu werden. Die Einzelzellsequenzierung ließ uns das Schicksal dieser Übergangszellen beobachten, und das haben wir gesehen Die Aktivierung von MLL führte dazu, dass mehr dieser Übergangszellen zu Blutzelltypen wurden ", sagt Ernst.
Eine Möglichkeit, MLL in einer Population pluripotenter Zellen zu aktivieren, wäre die Gentechnik, das Hinzufügen zusätzlicher Kopien des MLL-Gens zum Genom der pluripotenten Zellen. Dieser Ansatz ist jedoch bei menschlichen Patienten nicht praktikabel. Stattdessen plant Ernst, die Entwicklung einer medikamentenbasierten Methode fortzusetzen, um das Niveau der bestehenden MLL zu verstärken.
Das Ziel ist es, "anpassbare Stammzellenprodukte herzustellen, die an jeden einzelnen Patienten angepasst werden können", sagt Ernst.
Die Entdeckung der Rolle von MLL bei der Differenzierung und Aufrechterh altung von Stammzellen bietet einen wichtigen neuen Ausgangspunkt in einem Studiengebiet, das viele Sackgassen erlebt hat.
