A UT Southwestern-Forscher leitete ein Team, das eine neue Schwachstelle bei Nierentumoren identifizierte, der 10th häufigsten Krebstodesursache bei Männern und Frauen.
In ihrer Untersuchung der häufigsten Art von Nierenkrebs, dem sogenannten klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC), identifizierten Qing Zhang, Ph. D., und seine Kollegen einen möglichen Weg, Tumore zu behandeln und gleichzeitig gesundes Gewebe in der Nähe zu schonen.
Ihre Studie deckt einen Mechanismus auf, durch den entweder der Verlust eines Proteins, das vor Krebs schützt, oder eine sauerstoffarme (hypoxische) Umgebung das Tumorwachstum über den Sauerstoffsensorweg der Krebszelle fördern kann, erklärt er. Ihre Arbeit weist auf die Hemmung eines Enzyms namens TBK1 hin, das aktiver wird, sobald das Protein verloren geht, als potenzielle Strategie zur Krebsbekämpfung.
Da Nierenkrebs häufig gegen die fortschrittlichsten Behandlungen resistent ist, werden neue Therapien dringend benötigt, sagt Zhang, außerordentlicher Professor für Pathologie und korrespondierender Autor der Studie, die kürzlich online von Cancer Discovery veröffentlicht wurde.
Die American Cancer Society schätzt, dass im Jahr 2019 etwa 74.000 Menschen in den USA von Nierenzell- und Nierenbeckenkrebs betroffen waren, was zu fast 15.000 Todesfällen führte. Kürzlich wurde gezeigt, dass die Behandlung mit einem Mitglied einer Arzneimittelklasse namens Hypoxie-induzierbarer Faktor 2 alpha (HIF2α)-Inhibitoren das Tumorwachstum bei einigen Nierenkrebsarten blockieren kann. Allerdings spricht nur eine Untergruppe von Tumoren auf diese Therapie an, und eine beträchtliche Anzahl von Patienten entwickelt eine Resistenz dagegen. „Wir müssen zusätzliche Strategien identifizieren, die allein oder in Kombination mit den HIF2α-Inhibitoren funktionieren würden“, sagt Zhang.
Frühere Studien hatten ergeben, dass 70 bis 80 Prozent der Nierenkrebserkrankungen einen Funktionsverlust eines kritischen Tumorsuppressor-Gens namens von Hippel Lindau (VHL) aufweisen. "Zuvor war gezeigt worden, dass der Verlust des Proteinprodukts dieses Gens die hypoxischen Bedingungen nachahmt, unter denen viele solide Tumore zu gedeihen scheinen", sagt Zhang.
Basierend auf diesem Wissen wollten die Forscher Enzyme mit potenzieller therapeutischer Wirkung gegen Nierenkrebs mit VHL-Proteinverlust identifizieren.
"Wir haben ein bestimmtes Enzym namens TBK1 (TANK-bindende Kinase 1) identifiziert, das bei Nierenkrebspatienten mit VHL-Verlust stark aktiviert ist", sagt Zhang über die Studie, die während seiner Zeit an der University of North begann Carolina in Chapel Hill und fuhr nach seiner Ankunft an der UT Southwestern im letzten Jahr fort.
TBK1 ist ein Enzym, das am besten für seine Rolle bei der angeborenen Immunität bekannt ist, wo es für den zellulären STING-Sensorweg wichtig ist, der virale Eindringlinge erkennt. Um die Aktivität des Enzyms im Zusammenhang mit Krebs zu untersuchen, führten die Wissenschaftler eine Reihe von Experimenten an mehreren VHL-Protein-defizienten ccRCC-Zelllinien durch, um zu sehen, was passieren würde, wenn die TBK1-Aktivität reduziert würde. Insbesondere verwendeten sie die CRISPR-Geneditierungstechnologie, um das Gen zu entfernen, das TBK1 bildet, reduzierten pharmakologisch die Aktivität des Enzyms und verwendeten kleine Moleküle, um das TBK1-Protein abzubauen.
"Wir fanden heraus, dass die Hemmung der TBK1-Aktivität das Wachstum von Krebszellen verlangsamte oder blockierte", sagt Zhang.
In Vergleichsexperimenten mit krebsartigen und gesunden Zellen, die kleine Moleküle zur Blockierung der TBK1-Aktivität verwendeten, stellten die Forscher fest, dass die Strategie das Tumorwachstum in VHL-defizienten ccRCC-Zellen hemmte, während gesunde Zellen mit normalen VHL-Proteinspiegeln unbeeinflusst blieben. „Das deutet darauf hin, dass diese Strategie das Potenzial für eine selektive Tödlichkeit birgt, indem sie die Krebszellen tötet, ohne die gesunden zu schädigen“, sagt Zhang, ein Wissenschaftler des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT).
Da angenommen wird, dass Hypoxie bei den meisten Tumoren auftritt, könnte die Studie breitere Auswirkungen haben. Die Forscher fanden heraus, dass Hypoxie die TBK1-Aktivität durch den gleichen Mechanismus wie der VHL-Verlust erhöhen kann, d. h. durch den Sauerstoffsensorweg der Zelle, sagt er. „Wir glauben, dass die Ausrichtung und Manipulation der TBK1-Aktivität – möglicherweise mit Medikamenten, die bereits für andere Krebsarten untersucht werden – Patienten mit anderen Krebsarten zugute kommen kann“, sagt er.
TBK1 spielt eine zentrale Rolle bei der Zellsignalisierung in der antiviralen Reaktion des angeborenen Immunsystems, daher wollten die Forscher herausfinden, ob die Aktivität des Immunsystems des Proteins mit den Effekten zusammenhängt, die sie bei Nierenkrebs beobachteten. Dazu untersuchten sie TBK1-depletierte Krebszellen, um zu sehen, ob die Proteine, die von Genen erzeugt wurden, die den angeborenen Immunantwortweg der Zelle steuern, betroffen waren. Sie waren nicht. Dieser Befund zeigte, dass sich die neuartige Rolle von TBK1 bei Krebs von der Funktion des Enzyms im Immunsystem unterscheidet.
Die nächsten Schritte umfassen den Versuch, die Effizienz der in dieser Studie verwendeten kleinen Moleküle zu optimieren und sie in in Mäusen gezüchteten ccRCC-Tumorzellen zu testen, sagt Zhang. Darüber hinaus haben kürzlich durchgeführte Studien aus anderen Labors gezeigt, dass der Abbau von TBK1 die Wirksamkeit einer Klasse von Krebsmedikamenten, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bezeichnet werden, steigern kann. Das ist also ein weiterer interessanter Bereich für zukünftige Studien, fügt er hinzu.
"Wir schlagen vor, dass TBK1 ein vielversprechendes potenzielles therapeutisches Ziel für Nierenkrebs ist", sagt Zhang.
