Ein gängiges und kostengünstiges Medikament kann eingesetzt werden, um Behandlungsresistenzen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), einer der häufigsten Formen von Blutkrebs, entgegenzuwirken. Dies ist das Ergebnis einer Studie an Mäusen und menschlichen Blutzellen, die am Karolinska Institutet und SciLifeLab durchgeführt und in der medizinischen Fachzeitschrift EMBO Molecular Medicine veröffentlicht wurde. Die Forscher werden nun eine klinische Studie starten, um die neue Kombinationsbehandlung bei Patienten zu testen.
Leukämie ist eine Gruppe von Blutkrebsarten, die zu einer übermäßigen Anzahl weißer Blutkörperchen führt. Es gibt sowohl chronische Formen der Leukämie, die langsam über viele Jahre fortschreiten, als auch akute Formen der Leukämie, die sich schnell entwickeln. AML betrifft jedes Jahr mehr als 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten, und die Sterblichkeitsrate ist besonders bei älteren Patienten hoch.
Eines der häufigsten Medikamente zur Behandlung von AML ist Cytarabin (ara-C), ein zytotoxisches Medikament, das die DNA-Replikation stört. Viele Patienten sprechen jedoch nicht auf die Behandlung an, da ihre Leukämiezellen hohe Konzentrationen des Enzyms SAMHD1 exprimieren, das den aktiven Metaboliten von Cytarabin, ara-CTP, abbaut. Diese Patienten haben eine signifikant schlechtere Überlebensrate als Patienten mit niedrigen Leukämiewerten von SAMHD1. Daher besteht eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Behandlung von AML darin, die Auswirkungen dieses Enzyms auf Cytarabin zu hemmen.
In dieser Studie testeten die Forscher den Einfluss von mehr als 33.000 verschiedenen Substanzen auf die Fähigkeit von SAMHD1, ara-CTP in mit Cytarabin behandelten Leukämiezellen abzubauen. Das Experiment führte zur Identifizierung von drei verschiedenen Substanzen, sogenannten Ribonukleotid-Reduktase-Inhibitoren (RNRi), die alle die Fähigkeit von SAMHD1 zur Deaktivierung von ara-CTP reduzierten: Hydroxyharnstoff, Gemcitabin und Triapin.
"Das Hinzufügen einer dieser drei Substanzen verbesserte die Wirkung der Cytarabin-Behandlung in Zellproben mit hohen SAMHD1-Konzentrationen signifikant", sagt Nikolas Herold, Forscher in der Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit am Karolinska Institutet in Schweden. „Dies g alt sowohl für AML-Proben von Erwachsenen als auch von Kindern. Bei AML-Mäusen sahen wir auch, dass das mediane Überleben signifikant verlängert war, wenn Cytarabin mit einem RNR-Inhibitor kombiniert wurde.“
Hydroxyharnstoff ist ein kostengünstiges Medikament, das zur Behandlung von Blutkrankheiten wie AML eingesetzt wird. Es wurde jedoch nicht systematisch in Kombination mit Cytarabin verwendet. Gemcitabin ist ein starkes Medikament, das zur Behandlung vieler verschiedener Krebsarten eingesetzt wird, aber bei wiederholter Verabreichung toxisch sein kann. Triapin ist ein Medikament, das derzeit in klinischen Studien zur Krebsbehandlung untersucht wird. In Tierversuchen zeigten die Kombinationstherapien keine übermäßigen Nebenwirkungen, die über die bereits bei Cytarabin-Behandlungen festgestellten hinausgingen.
Die Forschungsgruppe plant nun, eine klinische Studie voranzutreiben, die die Wirkung der Kombination einer Standard-AML-Behandlung mit Hydroxyharnstoff bei kürzlich diagnostizierten Patienten untersucht. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der schwedischen AML-Gruppe durchgeführt und wird innerhalb weniger Wochen mit der Rekrutierung von Patienten beginnen.
"Hydroxyurea ist ein zugelassenes Medikament, das bereits zur Behandlung von AML eingesetzt wird, daher sehen wir darin großes Potenzial", sagt Nikolas Herold. „Wenn unsere Forschungsergebnisse in klinischen Studien bestätigt werden können, könnte die Behandlung von AML auch in Entwicklungsländern mit begrenzten Ressourcen deutlich verbessert werden, da Hydroxyharnstoff patentfrei ist und nicht mehr kostet als Ibuprofen.“
Die Forscher konnten auch zeigen, wie die RNR-Hemmer die SAMHD1-Spiegel mechanistisch beeinflussen. Diese Medikamente verändern die intrazelluläre Zusammensetzung von Desoxynukleosidtriphosphaten (dNTP), die Bausteine für Moleküle sind. Da SAMHD1 dNTPs benötigt, um seine enzymatische Aktivität zu aktivieren, hebt dies effektiv seine Fähigkeit auf, ara-CTP abzubauen.
