In einer beispiellosen Pan-Krebs-Analyse ganzer Genome haben Forscher des Ontario Institute for Cancer Research (OICR) neue Regionen nichtkodierender DNA entdeckt, die, wenn sie verändert werden, zu Krebswachstum und -progression führen können.
Die heute in Molecular Cell veröffentlichte Studie enthüllt neue Mechanismen des Krankheitsverlaufs, die zu neuen Forschungswegen und letztendlich zu besseren diagnostischen Tests und Präzisionstherapien führen könnten.
Obwohl sich frühere Studien auf die zwei Prozent des Genoms konzentriert haben, die für Proteine kodieren, die als Gene bekannt sind, analysierte diese Studie Mutationsmuster innerhalb der riesigen nichtkodierenden Regionen der menschlichen DNA, die steuern, wie und wann Gene aktiviert werden.
"Krebs-Treiber-Mutationen sind in diesen großen nicht-kodierenden Regionen, die oft weit entfernt von den Genen liegen, relativ selten, was große Herausforderungen für die systematische Datenanalyse darstellt", sagt Dr. Jüri Reimand, Forscher am OICR und Hauptautor des studieren.
"Aufgrund neuartiger statistischer Tools und Sequenzierungsdaten des gesamten Genoms von mehr als 1.800 Patienten haben wir Hinweise auf neue molekulare Mechanismen gefunden, die Krebs verursachen und aggressivere Tumore hervorrufen können."
Die Forschungsgruppe analysierte mehr als 100.000 Abschnitte des Genoms jedes Patienten und konzentrierte sich dabei auf die oft übersehenen nichtkodierenden Regionen, die über das dreidimensionale Genom mit Genen interagieren. Es wurde vorhergesagt, dass eine der 30 entdeckten Schlüsselregionen eine bedeutende Rolle bei der Regulierung eines bekannten Anti-Tumor-Gens in Krebszellen spielt, obwohl sie mehr als 250.000 Basenpaare von dem Gen im Genom entfernt ist. Die Gruppe führte CRISPR-Cas9-Genombearbeitung und Funktionsexperimente in menschlichen Zelllinien durch, um die krebsauslösenden Eigenschaften dieser nicht kodierenden Region zu untersuchen.
"Wir haben mehrere nichtkodierende Regionen charakterisiert, die möglicherweise an der Onkogenese beteiligt sind, aber wir haben nur an der Oberfläche gekratzt", sagt Reimand. „Mit unseren Algorithmen und den schnell wachsenden Datensätzen von Krebsgenomen und epigenetischen Profilen von Patienten freuen wir uns darauf, zukünftige Entdeckungen zu ermöglichen, die zu neuen Wegen führen könnten, um vorherzusagen, wie sich der Krebs eines Patienten entwickeln wird, und letztendlich zu neuen Wegen, die Krankheit eines Patienten anzugehen oder zu diagnostizieren genauer."
Reimands Forschungsgruppe entwickelte die statistischen Methoden hinter dieser Studie und stellte sie der Forschungsgemeinschaft frei zur Verfügung. Diese Methoden wurden rigoros gegen andere Algorithmen aus der ganzen Welt getestet.
"Die Untersuchung des nicht kodierenden Genoms ist wirklich wichtig, da diese riesigen Abschnitte unsere Gene regulieren und sie an- und aussch alten können. Mutationen in diesen Regionen können dazu führen, dass diese regulatorischen Sch alter abnormal agieren und möglicherweise dazu führen - oder voranschreiten - Krebs", sagt Helen Zhu, Studentin am OICR und Co-Erstautorin der Studie.„Wir haben gezeigt, dass unsere Methode namens ActiveDriverWGS diese Regionen ausgraben und bestimmte Bereiche lokalisieren kann, die für das Krebswachstum wichtig sind.“
"Obwohl diese Kandidaten-Treiber-Mutationen selten sind, haben wir jetzt den ersten experimentellen Beweis dafür, dass eine der mutierten Regionen Krebsgene und Signalwege in menschlichen Zelllinien reguliert", sagt Dr. Liis Uusküla-Reimand, wissenschaftlicher Mitarbeiter am The Krankenhaus für kranke Kinder (SickKids) und Co-Erstautor der Studie. „Während die Forschungsgemeinschaft mehr Daten sammelt, planen wir, tiefer in diese Regionen zu schauen, um zu verstehen, wie die Mutationen die Genregulation und die Chromatinarchitektur bei bestimmten Krebsarten verändern, um die Entwicklung neuer Präzisionstherapien für Patienten mit diesen Krankheiten zu ermöglichen.“
