Medikamente gegen Diabetes, Entzündungen, Alkoholismus – und sogar zur Behandlung von Arthritis bei Hunden – können laut einer Studie von Wissenschaftlern des Broad Institute of MIT und des Harvard and Dana-Farber Cancer Institute auch Krebszellen im Labor abtöten. Die Forscher analysierten systematisch Tausende von bereits entwickelten Arzneimittelverbindungen und fanden fast 50, die eine bisher unerkannte Antikrebsaktivität aufweisen. Die überraschenden Ergebnisse, die auch neuartige Wirkmechanismen und Angriffspunkte aufzeigten, legen einen möglichen Weg nahe, um die Entwicklung neuer Krebsmedikamente zu beschleunigen oder bestehende Medikamente für die Behandlung von Krebs umzufunktionieren.
"Wir dachten, wir hätten Glück, wenn wir auch nur eine einzige Verbindung mit krebsbekämpfenden Eigenschaften finden würden, aber wir waren überrascht, so viele zu finden", sagte Todd Golub, Chief Scientific Officer und Direktor des Cancer Program bei the Broad, Charles A. Dana Forscher für menschliche Krebsgenetik bei Dana-Farber und Professor für Pädiatrie an der Harvard Medical School.
Die neue Arbeit erscheint in der Zeitschrift Nature Cancer. Es ist die bisher größte Studie, die den Drug Repurposing Hub von Broad nutzt, eine Sammlung, die derzeit mehr als 6.000 bestehende Medikamente und Verbindungen umfasst, die entweder von der FDA zugelassen sind oder sich in klinischen Studien als sicher erwiesen haben (zum Zeitpunkt der Studie der Hub enthielt 4.518 Medikamente). Die Studie ist auch das erste Mal, dass Forscher die gesamte Sammlung von hauptsächlich Nicht-Krebs-Medikamenten auf ihre Anti-Krebs-Fähigkeiten untersuchten.
In der Vergangenheit sind Wissenschaftler auf neue Verwendungen für einige wenige bestehende Medikamente gestoßen, wie zum Beispiel die Entdeckung der kardiovaskulären Vorteile von Aspirin. „Wir haben den Repurposing-Hub geschaffen, um es Forschern zu ermöglichen, diese Art von zufälligen Entdeckungen bewusster zu machen“, sagte der Erstautor der Studie, Steven Corsello, Onkologe bei Dana-Farber, Mitglied des Golub-Labors und Gründer von Drug Repurposing Hub.
Die Forscher testeten alle Verbindungen im Drug Repurposing Hub an 578 menschlichen Krebszelllinien aus der Broad's Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). Unter Verwendung einer molekularen Barcode-Methode namens PRISM, die im Golub-Labor entwickelt wurde, markierten die Forscher jede Zelllinie mit einem DNA-Barcode, was es ihnen ermöglichte, mehrere Zelllinien in jeder Schale zusammenzufassen und ein größeres Experiment schneller durchzuführen. Das Team setzte dann jeden Pool von barcodierten Zellen einer einzelnen Verbindung aus der Wiederverwendungsbibliothek aus und maß die Überlebensrate der Krebszellen.
Sie fanden fast 50 Nicht-Krebs-Medikamente - darunter solche, die ursprünglich entwickelt wurden, um den Cholesterinspiegel zu senken oder Entzündungen zu reduzieren - die einige Krebszellen töteten, während sie andere in Ruhe ließen.
Einige der Verbindungen töteten Krebszellen auf unerwartete Weise. „Die meisten existierenden Krebsmedikamente wirken, indem sie Proteine blockieren, aber wir stellen fest, dass Verbindungen durch andere Mechanismen wirken können“, sagte Corsello. Einige der vier Dutzend Medikamente, die er und seine Kollegen identifiziert haben, scheinen nicht durch die Hemmung eines Proteins, sondern durch die Aktivierung eines Proteins oder die Stabilisierung einer Protein-Protein-Wechselwirkung zu wirken. Beispielsweise fand das Team heraus, dass fast ein Dutzend nicht-onkologische Medikamente Krebszellen abtöteten, die ein Protein namens PDE3A exprimierten, indem sie die Wechselwirkung zwischen PDE3A und einem anderen Protein namens SLFN12 stabilisierten – ein bisher unbekannter Mechanismus für einige dieser Medikamente.
Diese unerwarteten Arzneimittelmechanismen waren mit dem zellbasierten Ansatz der Studie, der das Zellüberleben misst, leichter zu finden als mit herkömmlichen nicht-zellbasierten Hochdurchsatz-Screening-Methoden, sagte Corsello.
Die meisten nicht-onkologischen Medikamente, die Krebszellen in der Studie abtöteten, taten dies, indem sie mit einem zuvor unerkannten molekularen Ziel interagierten. Zum Beispiel tötete das entzündungshemmende Medikament Tepoxalin, das ursprünglich für die Anwendung bei Menschen entwickelt, aber zur Behandlung von Osteoarthritis bei Hunden zugelassen wurde, Krebszellen, indem es ein unbekanntes Ziel in Zellen traf, die das Protein MDR1 überexprimieren, das üblicherweise die Resistenz gegen Chemotherapeutika fördert.
Die Forscher konnten auch vorhersagen, ob bestimmte Medikamente jede Zelllinie töten könnten, indem sie sich die genomischen Merkmale der Zelllinie ansahen, wie Mutationen und Methylierungsgrade, die in der CCLE-Datenbank enth alten waren. Dies deutet darauf hin, dass diese Merkmale eines Tages als Biomarker verwendet werden könnten, um Patienten zu identifizieren, die höchstwahrscheinlich von bestimmten Medikamenten profitieren werden. Zum Beispiel tötete das alkoholabhängige Medikament Disulfiram (Antabuse) Zelllinien, die Mutationen trugen, die eine Depletion von Metallothionein-Proteinen verursachen. Vanadiumh altige Verbindungen, die ursprünglich zur Behandlung von Diabetes entwickelt wurden, töteten Krebszellen, die den Sulfattransporter SLC26A2 exprimierten.
"Die genomischen Merkmale lieferten uns einige anfängliche Hypothesen darüber, wie die Medikamente wirken könnten, die wir dann zurücknehmen können, um sie im Labor zu untersuchen", sagte Corsello. „Unser Verständnis darüber, wie diese Medikamente Krebszellen abtöten, gibt uns einen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Therapien.“
Die Forscher hoffen, die umfunktionierenden Bibliotheksverbindungen in mehr Krebszelllinien zu untersuchen und den Hub so zu erweitern, dass er noch mehr Verbindungen umfasst, die an Menschen getestet wurden. Das Team wird auch weiterhin die Fülle von Daten aus dieser Studie analysieren, die offen (https://depmap.org) mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft geteilt wurden, um besser zu verstehen, was die selektive Aktivität der Verbindungen antreibt.
"Dies ist ein großartiger erster Datensatz, aber es wird sicherlich einen großen Vorteil bringen, diesen Ansatz in Zukunft zu erweitern", sagte Corsello.
Diese Zusammenarbeit umfasste das Broad's Center for the Development of Therapeutics, das PRISM-Team, das Cancer Data Sciences-Team und die Labors von Todd Golub und Matthew Meyerson. Die Arbeit wurde teilweise von SIGMA (Carlos Slim Foundation, Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas), den National Institutes of He alth und einem anonymen Spender finanziert.
