Die Umstellung auf gezielte Krebsbehandlungen hat bei vielen Brustkrebspatientinnen zu besseren Behandlungsergebnissen mit weniger Nebenwirkungen geführt. Aber bisher haben die Fortschritte in der Präzisionsmedizin die Menschen, bei denen sogenannter dreifach negativer Brustkrebs diagnostiziert wurde, noch nicht erreicht.
Eine innovative Verbindung, die im Labor des Scripps Research-Chemikers Matthew D. Disney, PhD, bietet einen neuen potenziellen Weg zum Eingreifen. Das Papier des Disney-Teams, das in der Woche vom 20. Januar in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, beschreibt eine Verbindung, die in Mäusen das Selbstzerstörungssystem von Krebszellen erweckte, die Krebszellen tötete und ihre Ausbreitung stoppte, während sie gesund blieb Zellen unberührt.
Während die meisten Medikamente wirken, indem sie an Proteine binden, heftet sich Disneys Verbindung zuerst an ein ungewöhnliches Ziel, ein Molekül namens microRNA-Vorläufer, das an der Stummsch altung der Gentranskription beteiligt ist. Als nächstes rekrutiert und aktiviert es das zelleigene Entsorgungssystem, um es zu zerstören. MicroRNA-21 wurde aufgrund ihrer Rolle bei der Metastasierung als onkogene RNA bezeichnet. Eine Fülle davon prognostiziert ein geringeres Überleben bei Menschen mit dreifach negativem Brustkrebs.
Dreifach-negativem Brustkrebs fehlen die Eigenschaften, die ihn für derzeit verfügbare Präzisions-Antikrebsmedikamente empfindlich machen würden. Zwischen 10 und 15 Prozent der Menschen mit Brustkrebs erh alten diese Diagnose, da ihre Tumore auf Östrogen- und Progesteronsensitivität sowie HER2-Proteinproduktion negativ getestet wurden und die traditionelle Chemotherapie die Erstlinienbehandlung bleibt.
"Brustkrebs betrifft eine von acht Frauen in ihrem Leben. Leider gibt es keine Präzisionsmedikamente für dreifach negative Brustkrebspatientinnen. Und oft werden diese Krebsarten metastasierend - sie breiten sich aus. Diese Metastasierung kann zum Tod führen “, sagt Disney. „Wir haben uns gefragt, ob wir eine Verbindung entwickeln könnten, die auf Gene abzielt, die Krebsmetastasen verursachen, und dreifach negative Brustkrebszellen zur Selbstzerstörung lenkt.“
Disney sagt, ein Tool, das er 2014 entwickelte, um medikamentöse RNA-Strukturen und Verbindungen zu identifizieren, die an sie binden würden, namens Inforna, enthüllte die Nadel im Heuhaufen, eine Verbindung, die selektiv an microRNA-21 band.
Disneys Team kombinierte die optimierte Verbindung mit einem zweiten Molekül, das ein RNA-schneidendes Enzym, das Teil unseres Immunsystems ist, rekrutiert und aktiviert. Auf diese Weise ermöglichte die Verbindung die Zerstörung des Ziels microRNA-21.
Disney hat dieses Präzisions-Target-and-Destroy-System "RIBOTAC" genannt, kurz für "Ribonuklease-Targeting-Chimären". Das Tool stellt eine Art Genexpressionseditor dar, der krankheitsbezogene Sequenzen präzise aus der RNA löscht.
Das Disney-Team investierte erhebliche Anstrengungen, um zu untersuchen, ob die von Inforna identifizierte Verbindung selektiv war, das heißt, ob sie auf microRNA-21 abzielte, ohne unbeabsichtigte Off-Target-Effekte hervorzurufen. Sie suchten nach signifikanten Veränderungen in der Proteinproduktion der Brustkrebszellen und fanden ein günstiges Ergebnis.
Matthew Costales, PhD, einer von Disneys Doktoranden, war der erste Autor der Zeitung. Costales sagt, dass eine Vielzahl von zellbasierten und Maustests zu den erwarteten Ergebnissen geführt haben.
"Im Allgemeinen wurden Proteine, die an der Genomstabilität beteiligt sind, hochreguliert, während Onkogene herunterreguliert wurden, was mit dem übereinstimmt, was nach dem Knockdown von microRNA-21 passieren würde", sagt Costales. „Insgesamt führte dies zu einem deutlichen Rückgang der Ausbreitung von Brustkrebs in die Lunge in einem Mausmodell.“
Zusätzlich zu dreifach negativem Brustkrebs stellte das Team fest, dass die Verbindung die Invasivität in Melanom- und Lungenkrebs-Zelllinien, die eine abweichende microRNA-21-Aktivität zeigten, weitgehend verringerte. Es hatte keine offensichtliche Wirkung auf gesundes Brustgewebe.
Disney sagt, dass dies die frühen Tage für einen Behandlungsansatz sind, der sich über Konventionen hinwegsetzt. Herkömmliche Medikamente wirken, indem sie an Proteine binden, weil sie strukturell komplexer sind als RNA, die nur vier Basen hat. Die Chemiestrategien, die sein Team anwendet, überwinden diese Barriere, sagt Disney.
"Aus dieser Studie geht klar hervor, dass Verbindungen, die auf RNA abzielen, genauso selektiv sein können wie Verbindungen, die auf Proteine abzielen, sogar solche, die dazu bestimmt sind, toxische Sequenzen zu zerstören", fügt Disney hinzu. „Wir gehen davon aus, dass die sich entwickelnden kleinen Moleküle, die auf RNAs zur Zerstörung abzielen, in Zukunft breit angewendet werden.“
Neben Disney und Costales gehören zu den Autoren von „Small-molecule Targeted Recruitment of a nuclease to cleave an oncogenic RNA in a mouse model of metastatic cancer“Haruo Aikawa, Yue Li, Jessica Childs-Disney, Daniel Abegg, Dominic Hoch, Sai Velagapudi, Yoshio Nakai, Tanya Kahn, Kye Won Wang und Alexander Adibekian von Scripps Research sowie Eric Wang von der University of Florida und Ilyas Yildirim von der Florida Atlantic University.
