Neue Medikamente zu entwickeln und zu verstehen, wie sie auf bestimmte Organe abzielen, bietet oft einen entscheidenden Vorteil im Kampf gegen menschliche Krankheiten. Ein internationales Team unter der Leitung von Forschern des European Molecular Biology Laboratory und Cellzome, einem GSK-Unternehmen, hat eine Technologie zur systematischen Identifizierung von Wirkstoffzielen in lebenden Tieren entwickelt. In ihren Ergebnissen, die am 20. Januar in Nature Biotechnology veröffentlicht wurden, kartierten die Wissenschaftler Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Arzneimitteln in Rattenorganen und im Blut. Ihre Forschung eröffnet Wege in der Arzneimittelforschung, der Grundlagenbiologie und der personalisierten Medizin.
Wenn ein Medikament an ein Protein bindet, wird die Struktur des Proteins enger und entf altet sich erst bei höheren Temperaturen. In dieser Studie schmolzen Mikhail Savitski – Teamleiter und Leiter der Proteomics Core Facility am EMBL Heidelberg – und sein Team zusammen mit einem Team von Cellzome Proteine, um ihre Eigenschaften zu beobachten. Sie konnten Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen mehreren Proteinen oder zwischen Proteinen und Medikamenten gewinnen.
"Zum ersten Mal können wir Arzneimittel-Protein-Wechselwirkungen in einem Säugetierorganismus systematisch kartieren. Diese globale Sicht auf die Wirkstoffziele und möglichen Nebenwirkungen ist ein großer Schritt in der Arzneimittelforschung", erklärt Mikhail Savitski. Durch den Vergleich der Abwickeltemperaturen von Proteinen stellten die Forscher fest, welches Medikament mit welchem Protein verbunden war.
Im Jahr 2014 stellten Savitski und Cellzome erstmals ihre neue thermische Profilierungstechnik vor, die es Wissenschaftlern ermöglicht, Zellkulturen mit Wärme zu untersuchen. Während diese Technologie das Feld vorangebracht hat, unterscheiden sich kultivierte Zellen stark von einem lebenden Organismus.
Die jetzt veröffentlichte Methode stellt einen bedeutenden Fortschritt für die translationale Forschung dar, da biologische Veränderungen in einem Organ direkt überwacht werden können, indem Proteininteraktionen und die Aktivierung zellulärer Signalwege gemessen werden. In der Arzneimittelforschung ist die Fähigkeit, das Engagement des pharmakologischen Ziels in einem lebenden Organismus zu überwachen, von grundlegender Bedeutung für das Erreichen einer therapeutischen Wirksamkeit.
Um die Fähigkeiten ihrer Technik zu demonstrieren, scannten die Wissenschaftler alle Proteine in Rattenleber, -lunge, -niere und -milz. Ihre Ergebnisse lieferten neue Einblicke in die Wechselwirkungen von Proteinen und zeigten potenzielle Wirkstoffziele auf. „Zum ersten Mal können wir Proteininteraktionen in verschiedenen Geweben lebender Organismen untersuchen und wie sie durch äußere Bedingungen beeinflusst werden. Unsere Technik könnte unser Verständnis menschlicher Krankheiten erheblich verbessern und die Entwicklung erfolgreicher Behandlungen unterstützen“, sagt Nils Kurzawa, EMBL Wissenschaftler in der Savitski-Gruppe.
