Um Menschen mit Depressionen besser behandeln zu können, müssen wir nicht nur die von der Krankheit betroffenen Neuronen behandeln, sondern auch die Integrität der Barriere wiederherstellen, die den Austausch zwischen dem Blutkreislauf und dem Gehirn reguliert. Dies ist das Ergebnis einer heute in PNAS veröffentlichten Studie von Forschern der Université Laval und ihren internationalen Mitarbeitern.
"Zwischen 30 % und 50 % der Depressionspatienten sprechen schlecht oder gar nicht auf Antidepressiva an", sagt Hauptautorin Caroline Ménard, Professorin an der Medizinischen Fakultät der Université Laval und Forscherin am Cervo Brain Research Centre."Dies deutet darauf hin, dass andere biologische Mechanismen als diejenigen, die Neuronen direkt beeinflussen, eine Rolle spielen", fügt Professor Ménard hinzu, der auch den Sentinel North Research Chair on the Neurobiology of Stress and Resiliency innehat.
Caroline Ménard und ihre Kollegen zeigten 2017, dass das Auftreten depressiver Symptome bei Mäusen, die sozialem Stress ausgesetzt waren, mit einer erhöhten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke zusammenhängt. Sie entdeckten auch, dass diese Permeabilität auf eine Abnahme eines Proteins namens Claudin-5 zurückzuführen ist.
"In der heute veröffentlichten Studie wollten wir herausfinden, was den Rückgang von Claudin-5 bei Mäusen unter sozialem Stress verursacht und warum einige Mäuse gegenüber sozialem Stress widerstandsfähig sind, während andere depressive Symptome zeigen", erklärt Professor Ménard.
Die Forscher untersuchten Zellen der Blut-Hirn-Schranke bei depressiven, gestressten Mäusen, widerstandsfähigen, gestressten Mäusen und Kontrollmäusen. Ihre Beobachtungen zeigen, dass die epigenetischen Prozesse, die die Expression des Claudin-5-Gens ermöglichen, in widerstandsfähigen Mäusen leichter aktiviert werden. Sie beobachteten auch, dass die widerstandsfähigen Mäuse weniger von einem der Proteine produzieren, die die Expression des Claudin-5-Gens hemmen.
Umgekehrt exprimieren depressive gestresste Mäuse mehr von einem Enzym namens HDAC1, das einen Verlust von Claudin-5 auslöst. "Wenn eine chemische Verbindung verwendet wird, um HDAC1 zu blockieren, produzieren die depressiven Mäuse mehr Claudin-5 und ihre sozialen Interaktionen nehmen spontan zu", sagt Professor Ménard.
Dank der Douglas Bell Canada Brain Bank konnten die Forscher überprüfen, ob die gleichen Mechanismen auch beim Menschen vorhanden sind. „Wir fanden heraus, dass die HDAC1-Expression bei depressiven Menschen ohne Behandlung zum Zeitpunkt des Todes größer war als bei Personen, die Antidepressiva einnahmen, oder in der Kontrollgruppe. Dieser Anstieg korrelierte mit einer Abnahme von Claudin-5.“
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Bemühungen zur Entwicklung besserer Behandlungsmethoden für Depressionen nicht darauf beschränkt sein sollten, neue Moleküle zu finden, die auf betroffene Neuronen abzielen. Forscher müssen auch einen Weg finden, um die Lücken in der Blut-Hirn-Schranke zu schließen, damit sie richtig funktioniert. "Im Moment kennen wir keine Moleküle, die die Expression von Claudin-5 erhöhen und es uns ermöglichen würden, die Undurchlässigkeit der Barriere direkt wiederherzustellen", fügt Professor Ménard hinzu. „Unsere zukünftige Arbeit wird sich darauf konzentrieren, die Wirkung verschiedener pharmakologischer Ansätze und Lebensgewohnheiten auf die Integrität dieser Barriere zu bewerten, um die Resilienz zu fördern.“
