NMDARs (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren) dienen als Ventile an Nervenzellen und steuern den Fluss elektrischer Signale im Gehirn. Diese spezielle Gruppe von Rezeptoren ist bei vielen neurologischen Erkrankungen verdächtig, darunter Alzheimer, Epilepsie, Schlaganfall und Parkinson. Biologen des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) und Chemiker der University of Bristol haben sich zusammengeschlossen und eine chemische Verbindung entwickelt, die eine genauere Untersuchung der NMDAR-Aktivität ermöglicht.
In der neuesten Ausgabe von Nature Communications führten CSHL-Professor Hiro Furukawa und Kollegen detailliert aus, wie sie eine chemische Verbindung identifizierten und perfektionierten, die die Aktivität bestimmter NMDARs hemmt oder stoppt. Durch die Hemmung einiger NMDARs, während andere funktionieren, können Forscher nun die Rolle identifizieren, die verschiedene Arten von NMDA-Rezeptoren sowohl in gesunden als auch in kranken Gehirnen spielen.
Jue Xiang Wang, ein Absolvent des CSHL Ph. D. Programm, das an der Leitung der Forschung beteiligt war, erklärte, dass das CSHL-Bristol-Team untersuchte, wie die neuartige Verbindung UBP791 auf ein Paar von NMDAR-Untereinheiten namens GluN2C und GluN2D abzielt.
"Es gibt Hinweise darauf, dass GluN2C und GluN2D in denselben Gehirnregionen relevant sind, in denen motorische Funktionen durch die Parkinson-Krankheit beeinträchtigt werden", sagte sie. „Ohne gute Inhibitoren könnten wir nur darüber spekulieren, was die 2C- und 2D-Rezeptoren tun.“
Indem die Aktivität von GluN2C- und GluN2D-Rezeptoren mit höherer Effizienz und Spezifität als zuvor gehemmt wird, können Wissenschaftler ihre Rolle bei der Parkinson-Krankheit besser untersuchen.
Das Labor von Furukawa arbeitete mit dem Chemielabor von Professor David Jane an der University of Bristol zusammen, um die auf NMDAR gerichtete Verbindung zu verbessern. Das CSHL-Labor ist auf die Visualisierung der physikalischen Struktur von NMDARs mithilfe einer Technik namens Röntgenkristallographie spezialisiert. Die Kenntnis der Struktur des Rezeptors war für die Chemiker von entscheidender Bedeutung, die dann UBP791 so konstruieren konnten, dass es sich spezifisch mit den GluN2C- und GluN2D-Rezeptoren verbindet, ähnlich wie ein Schlüssel hergestellt wird, um in bestimmte Schlösser zu passen. Die Untersuchung, warum UBP791 besonders gut geeignet ist, ermöglichte es den Wissenschaftlern, die Verbindung weiter zu verbessern und ihre neueste Version, UBP1700, zu entwickeln.
Die UBP1700-Verbindung ist präziser als alle ihre Vorgänger und "sie ist auch wirksamer", sagte Wang. „Das ist wichtig, weil die Forscher nur kleine Mengen der Verbindung benötigen, um die Zielrezeptoren abzusch alten. Dies begrenzt das Potenzial für Nebenwirkungen, die die Verbindung hervorrufen könnte.“
In Zukunft werden das Labor von Furukawa und ihre Mitarbeiter in Bristol daran arbeiten, die neue Verbindung für den Einsatz in der Forschung weiter zu verfeinern.
