Menschen mit Osteoarthritis oder "Abnutzungs"-Arthritis haben begrenzte Behandlungsmöglichkeiten: Schmerzmittel oder Gelenkersatzoperationen. Jetzt haben Salk-Forscher entdeckt, dass eine starke Kombination aus zwei experimentellen Medikamenten die zellulären und molekularen Anzeichen von Osteoarthritis bei Ratten sowie in isolierten menschlichen Knorpelzellen umkehrt. Ihre Ergebnisse wurden am 16. Januar 2020 in der Zeitschrift Protein & Cell veröffentlicht.
"Was wirklich aufregend ist, ist, dass dies möglicherweise eine Therapie ist, die ganz einfach in die Klinik übertragen werden kann", sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, Hauptautor und Professor am Gene Expression Laboratory von Salk. "Wir freuen uns darauf, diese vielversprechende Kombinationstherapie für den Einsatz beim Menschen weiter zu verfeinern."
Osteoarthritis ist die häufigste Gelenkerkrankung in den Vereinigten Staaten, von der 30 Millionen Erwachsene betroffen sind, und es wird erwartet, dass ihre Prävalenz in den kommenden Jahren aufgrund der alternden Bevölkerung und der zunehmenden Fettleibigkeit zunehmen wird. Die Krankheit wird durch allmähliche Veränderungen des Knorpels verursacht, der Knochen und Gelenke polstert. Während des Alterns und wiederholter Belastung verändern sich Moleküle und Gene in den Zellen dieses Gelenkknorpels, was schließlich zum Abbau des Knorpels und zum Überwachsen des darunter liegenden Knochens führt, was chronische Schmerzen und Steifheit verursacht.
Frühere Forschungen hatten zwei Moleküle, Alpha-KLOTHO und TGF-Beta-Rezeptor 2 (TGFβR2), als potenzielle Medikamente zur Behandlung von Arthrose identifiziert.αKLOTHO wirkt auf das Molekülgeflecht, das Gelenkknorpelzellen umgibt, und verhindert, dass diese extrazelluläre Matrix abgebaut wird. TGFβR2 wirkt direkter auf Knorpelzellen, stimuliert ihre Proliferation und verhindert ihren Abbau.
Während jedes Medikament allein die Osteoarthritis in Tiermodellen der Krankheit nur mäßig gebremst hatte, fragten sich Izpisua Belmonte und seine Kollegen, ob die beiden Medikamente gemeinsam wirksamer wirken würden.
"Wir dachten, dass wir durch das Mischen dieser beiden Moleküle, die auf unterschiedliche Weise wirken, vielleicht etwas Besseres machen könnten", sagt Paloma Martinez-Redondo, Postdoktorandin bei Salk und Co-Erstautorin der neuen Studie.
Die Forscher behandelten junge, ansonsten gesunde Ratten mit Osteoarthritis mit viralen Partikeln, die die DNA-Anweisungen zur Herstellung von αKLOTHO und TGFβR2 enthielten.
Sechs Wochen nach der Behandlung hatten Ratten, die Kontrollpartikel erh alten hatten, eine schwerere Osteoarthritis in ihren Knien, wobei die Krankheit von Stadium 2 zu Stadium 4 fortschritt. Allerdings zeigten Ratten, die Partikel erh alten hatten, die αKLOTHO- und TGFβR2-DNA enthielten, eine Wiederherstellung ihres Knorpels: der Knorpel war dicker, weniger Zellen starben und aktiv proliferierende Zellen waren vorhanden. Die Krankheit dieser Tiere besserte sich von Stufe 2 zu Stufe 1, einer milden Form der Osteoarthritis, und es wurden keine negativen Nebenwirkungen beobachtet.
"Vom allerersten Mal an, als wir diese Wirkstoffkombination an nur wenigen Tieren getestet haben, konnten wir eine enorme Verbesserung feststellen", sagt Isabel Guillen-Guillen, die Co-Erstautorin der Studie. "Wir haben immer mehr Tiere untersucht und die gleichen ermutigenden Ergebnisse gesehen."
Weitere Experimente zeigten 136 aktivere Gene und 18 weniger aktive Gene in den Knorpelzellen behandelter Ratten im Vergleich zu Kontrollratten. Darunter waren Gene, die an Entzündungen und Immunantworten beteiligt sind, was auf einige Wege hindeutet, über die die Kombinationsbehandlung wirkt.
Um die Anwendbarkeit der Wirkstoffkombination beim Menschen zu testen, behandelte das Team isolierte menschliche Gelenkknorpelzellen mit αKLOTHO und TGFβR2. Die Konzentrationen von Molekülen, die an der Zellproliferation, der Bildung extrazellulärer Matrix und der Identität der Knorpelzellen beteiligt sind, sind alle erhöht.
"Das ist nicht dasselbe wie zu zeigen, wie diese Medikamente das Kniegelenk beim Menschen beeinflussen, aber wir denken, dass es ein gutes Zeichen dafür ist, dass dies möglicherweise bei Patienten funktionieren könnte", sagt Martinez-Redondo.
Das Forschungsteam plant, die Behandlung weiterzuentwickeln, einschließlich der Untersuchung, ob lösliche Moleküle der αKLOTHO- und TGFβR2-Proteine direkt eingenommen werden können, anstatt über Viruspartikel verabreicht zu werden. Sie werden auch untersuchen, ob die Kombination von Medikamenten die Entwicklung von Osteoarthritis verhindern kann, bevor sich Symptome entwickeln.
"Wir glauben, dass dies eine praktikable Behandlung für Osteoarthritis beim Menschen sein könnte", sagt Pedro Guillen, Direktor der Clinica CEMTRO und Mitautor.
