Ein Forschungsteam der Duke University hat eine neue Funktion eines Gens namens Huntingtin identifiziert, dessen Mutation der fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankung zugrunde liegt, die als Huntington-Krankheit bekannt ist.
Mit genetischen Mausmodellen haben sie entdeckt, dass Neuronen im Striatum, einem Gehirnbereich, der an der Steuerung von Bewegungen beteiligt ist, das Huntingtin-Gen benötigen, um die Körperbewegungen zu regulieren, die Zellgesundheit während des Alterns aufrechtzuerh alten und funktionierende Verbindungen zwischen Zellen zu entwickeln.
Die Untersuchung der Rolle des Gens bei der Aufrechterh altung dieser neuralen Verbindungen könnte einen neuen Weg gegen Huntington eröffnen, sagten die Forscher.
Die Huntington-Krankheit ist eine erbliche neurodegenerative Erkrankung, die normalerweise in der Mitte des Lebens auftritt und zu einer Beeinträchtigung der motorischen Kontrolle, Demenz und psychiatrischen Symptomen führt. Obwohl die genetische Grundlage dieser tödlichen Krankheit vor mehr als zwei Jahrzehnten identifiziert wurde, gibt es noch keine zugelassenen Behandlungen, um ihr Fortschreiten zu verlangsamen oder sie zu heilen.
Die Krankheit wird durch eine Mutation in einer der beiden Kopien des Huntingtin-Gens einer Person verursacht. Die Mutation führt zur Produktion einer abweichenden Version des Huntingtin-Proteins, das für Neuronen toxisch ist. Obwohl das mutierte Protein im ganzen Körper exprimiert wird, sind Neuronen des Striatums besonders anfällig für seine Auswirkungen und degenerieren im Verlauf der Krankheit.
Während das mutierte Huntingtin-Protein Neuronen schädigt, kann es auch die Fähigkeit des verbleibenden, nicht mutierten Huntingtin beeinträchtigen, seine normalen Funktionen auszuführen.
Medikamente, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, sollen das defekte Huntingtin-Protein blockieren, aber sie verringern letztendlich auch die Menge an normalem Huntingtin in Neuronen. Es ist bekannt, dass Huntingtin mehrere wichtige Funktionen in Zellen spielt, aber seine spezifische Rolle bei der Gesundheit und Funktion von Neuronen im Striatum war nicht bekannt.
"Wir stellten die Hypothese auf, dass das normale Huntingtin-Gen eine entscheidende Rolle für die neuronale Gesundheit und Konnektivität spielt, und wir wollten bestimmen, was mit striatalen Neuronen passiert, bei denen Huntingtin eliminiert wurde", sagte die Hauptautorin Cagla Eroglu, eine außerordentliche Professorin von Zellbiologie und Neurobiologie und Co-Direktor der Regeneration Next Initiative bei Duke.
In einer Studie, die am Dienstag in Cell Reports erschien, fand das Team heraus, dass das Löschen des Huntingtin-Gens speziell aus den striatalen Neuronen sehr junger Mäuse dazu führte, dass diese Neuronen mit zunehmendem Alter der Mäuse starben, ähnlich dem Muster des Neuronentodes, das in beobachtet wird Huntington-Krankheit. Sie fanden auch heraus, dass Mäuse, denen Huntingtin in ihren striatalen Neuronen fehlt, in ihrer Fähigkeit, ihre Bewegung zu kontrollieren, beeinträchtigt waren. Wichtig ist, dass dieser Verlust der Bewegungsregulation stattfand, noch bevor die Neuronen selbst zu sterben begannen.
"Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Zelltod selbst möglicherweise nicht der einzige Auslöser der Symptome der Huntington-Krankheit ist", sagte Eroglu.
In einem gesunden Gehirn steuern Striatumneuronen die Bewegung, indem sie mit anderen Neuronen über Verbindungen, die Synapsen genannt werden, kommunizieren. Die Forscher fanden heraus, dass Striatum-Neuronen, denen Huntingtin fehlt, abnormale synaptische Verbindungen bildeten, was möglicherweise die problematische motorische Funktion der Mäuse erklären könnte.
"Wir glauben, dass Veränderungen auf neuronaler und Synapsenebene, die vor dem Zelltod stattfinden, zum Fortschreiten der Krankheit beitragen", sagte Caley Burrus, Doktorand in Eroglus Labor und Erstautor der Studie.
Es ist möglich, sagten die Autoren, dass Therapien zur Behebung der Fehler auf Synapsenebene für Patienten von Vorteil sein könnten. Das Team setzt die Forschung fort, indem es die genaue Rolle untersucht, die Huntingtin bei der Entwicklung von Synapsen spielt, was zu spezifischen Medikamenten führen könnte, die auf diese Defizite abzielen.
"Das Verständnis der entscheidenden Rolle, die Huntingtin in Neuronen spielt, ist wesentlich für die Entwicklung von Therapien, die Menschen mit der Huntington-Krankheit auf die sicherste und effektivste Weise helfen", sagte Eroglu.
