Ungefähr 38 Millionen Menschen sind weltweit mit HIV infiziert, etwa 1,1 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten. Derzeit erh alten Menschen mit HIV eine antiretrovirale Therapie (ART), die HIV auf nicht nachweisbare Werte im Blut unterdrücken kann, aber das Virus persistiert im ganzen Körper in latent infizierten ruhenden CD4+ T-Zellen. Das Immunsystem kann diese Zellen nicht erkennen und keine aktuellen Therapien können sie eliminieren. Wenn die ART gestoppt wird, steigt die Viruslast im Blut an. Deshalb müssen Menschen mit HIV kontinuierlich ART einnehmen, und dieses latente Reservoir gilt als größtes Hindernis für eine Heilung.
Jetzt haben Wissenschaftler der University of North Carolina in Chapel Hill und der Emory University eine Verbindung namens AZD5582 verwendet, um latent infizierte CD4+ T-Zellen in beeindruckenden Mengen im Blut und in vielen verschiedenen Geweben ohne oder mit sehr geringer Toxizität zu aktivieren.
Diese bahnbrechende Arbeit, die in Nature veröffentlicht wurde, wurde an der UNC School of Medicine in ART-unterdrückten Mausmodellen mit voll funktionsfähigen menschlichen Immunzellen durchgeführt, der Art, die typischerweise beim Menschen mit HIV infiziert ist. Wichtig ist, dass diese Forschung dann in einer Längsschnittstudie mit mehreren Dosen an der Emory University bei ART-unterdrückten Rhesusaffen, die mit dem Simian Immunodeficiency Virus (SIV) infiziert waren, erweitert wurde. Qura Therapeutics, eine Partnerschaft zwischen Wissenschaftlern von UNC-Chapel Hill und ViiV He althcare, führte die grundlegenden wissenschaftlichen Untersuchungen durch, die die Arbeit an Tiermodellen beschleunigten. Weitere Forschung ist erforderlich, bevor Tests am Menschen beginnen könnten, aber diese Arbeit wird als bedeutender wissenschaftlicher Schritt zur Entwicklung heilender Therapien angesehen.
"Zuvor hatte niemand erfolgreich ein Latenzumkehrmolekül am Menschen oder in einem Tiermodell mit menschlichen Zellen getestet, das eine systemische HIV-Induktion im peripheren Blut, in ruhenden CD4+-T-Zellen aus mehreren Geweben zeigte, und diesen Erfolg dann repliziert eine völlig andere Art, die mit einem anderen Virus infiziert ist“, sagte Co-Seniorautor J. Victor Garcia, PhD, Direktor des International Center for the Advancement of Translational Science, Professor für Medizin und Mikrobiologie und Immunologie an der UNC School of Medicine.
Ann Chahroudi, MD, PhD, außerordentliche Professorin für Pädiatrie in Emory und Direktorin des Zentrums für Infektionen und Impfstoffe im Kindes alter in Emory und Children's He althcare of Atlanta, ist Co-Seniorautorin. „AZD5582 war bemerkenswert in seiner Fähigkeit, latentes SIV aus ruhenden CD4+-T-Zellen zu reaktivieren und eine fortgesetzte Virusproduktion im Blut zu induzieren, als Affen noch täglich eine antiretrovirale Therapie erhielten“, sagte sie.„Dies ist eine aufregende wissenschaftliche Errungenschaft, und wir hoffen, dass dies ein wichtiger Schritt sein wird, um das Virus eines Tages bei Menschen mit HIV auszurotten.“
Seit einigen Jahren versuchen Wissenschaftler verschiedene Latenzumkehrmittel, um HIV aus der Latenz zu induzieren, damit es für das Immunsystem sichtbar wird und eine antivirale Immunantwort ermöglicht, die virusinfizierten Zellen abzutöten. Einige Wirkstoffe konzentrierten sich auf die Aktivierung des kanonischen NF-kB-Signalwegs in CD4+-T-Zellen, um infizierte Zellen aus der Latenz zu treiben. Aber um diesen Signalweg auszulösen, waren viele hundert Gene involviert, was einen solch aggressiven Ansatz zu toxisch macht.
Wissenschaftler von Qura Therapeutics – einer Partnerschaft zwischen UNC-Chapel Hill und ViiV He althcare – richteten ihre Aufmerksamkeit auf den nicht-kanonischen NF-kB-Signalweg in CD4+-T-Zellen.
Mit-Seniorautor Richard Dunham, PhD, leitender Forscher bei Qura Therapeutics, leitete Studien mit Patientenzellen, die notwendig waren, um zu zeigen, dass AZD5582, ein Mimetikum des zweiten mitochondrialen Aktivators der Caspasen (SMACm), als wirksam dienen könnte Latenzumkehragent. AZD5582 bietet eine allmähliche, aber anh altende Aktivierung des nicht-kanonischen NF-kB-Signalwegs und löst gleichzeitig weniger menschliche Gene aus als andere Latenzumkehrmittel, wodurch es möglicherweise viel weniger toxisch wird.
"Wir freuen uns, dass wir jetzt zum ersten Mal ein einfaches, handhabbares Werkzeug haben, um die langjährige Hypothese zu testen, dass die Aktivierung von latentem HIV das Virusreservoir der Beseitigung aussetzen kann", sagte Dunham, Direktor von HIV Heilung bei ViiV He althcare.
UNC-Wissenschaftler unter der Leitung von Garcia, einem Oliver Smithies-Ermittler und Mitglied des UNC-Zentrums für AIDS-Forschung, testeten AZD5582 dann in vivo unter Verwendung von ART-unterdrückten Mausmodellen, die menschliche CD4+-T-Zellen in Geweben im ganzen Körper enth alten. Garcia und Kollegen dokumentierten einen Anstieg der viralen RNA, die im Blut und in fast allen Geweben exprimiert wird, einschließlich Lymphknoten, Thymusdrüse, Knochenmark, Leber, Lunge und Gehirn. In einigen Fällen war der virale RNA-Anstieg mehr als 20-fach.
In Emory testeten Chahroudi und Kollegen AZD5582 bei ART-supprimierten, SIV-infizierten Makaken und fanden ähnliche Ergebnisse, diesmal mit mehreren wöchentlichen Dosen. Sie beobachteten einen Anstieg der RNA-Expression in Lymphknoten und im Blut der Primaten, was das erste Mal war, dass ein Latenzumkehrmittel dieses Kunststück mit geringer Toxizität in beiden Tiermodellen, die zur Untersuchung von HIV verwendet wurden, vollbrachte.
In einer zweiten Veröffentlichung in derselben Ausgabe von Nature haben Emory-Forscher unter der Leitung von Guido Silvestri, MD und Chahroudi in Zusammenarbeit mit UNC-Forschern eine Latenzumkehrung auf andere Weise erreicht. Sie injizierten nichtmenschlichen Primaten mit ART-unterdrückter SIV-Infektion einen Antikörper, um CD8+-T-Zellen zu dezimieren, die für die Kontrolle der Infektion sehr wichtig sind. Dann verabreichten die Forscher eine veränderte Version des Zytokins IL-15, um zu zeigen, dass diese Kombination dazu führte, dass virale RNA in Blut und Gewebe auftauchte, wo sie zuvor nicht gesehen worden war. Die Kollegen von Garcia und UNC bestätigten diese Ergebnisse für HIV in der gleichen Art von Mausmodell, in dem AZD5582 getestet wurde.
Obwohl noch nicht klar ist, ob die Strategie der CD8-Zellvernichtung auf den Menschen übertragbar ist, eröffnet dieses Ergebnis neue Wege, um zu verstehen, wie HIV kontrolliert wird und wie seine Expression manipuliert werden könnte..
Zusammengenommen demonstrieren diese Ergebnisse die Leistungsfähigkeit der Wissenschaft, die teamübergreifend, institutionenübergreifend und zwischen Industrie- und akademischen Partnern durchgeführt wird. Die Nature-Studien zeigen, dass HIV aus seinem Versteck gedrängt werden kann – was in verschiedenen Modellsystemen bestätigt wurde – und die Studien eröffnen eine Reihe von Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Therapien, die eines Tages zu einer Heilung von HIV führen könnten.
Qura Therapeutics verfolgt derzeit die Entwicklung eines AZD5582 ähnlichen Wirkstoffs in der Hoffnung, 2021 die ersten Sicherheitsstudien am Menschen zu eröffnen.
