Eine Gruppe von Wissenschaftlern der University of Chicago hat einen bisher unbekannten Weg entdeckt, wie unsere Gene Wirklichkeit werden.
Statt Richtungen, die von DNA zu RNA zu Proteinen gehen, zeigt die neueste Studie, dass RNA selbst die Transkription von DNA moduliert - unter Verwendung eines chemischen Prozesses, der sich zunehmend als lebenswichtig für die Biologie erweist. Die Entdeckung hat erhebliche Auswirkungen auf unser Verständnis menschlicher Krankheiten und des Arzneimitteldesigns.
"Es scheint ein grundlegender Weg zu sein, von dem wir nichts wussten. Wann immer das passiert, verspricht er, völlig neue Richtungen der Forschung und Untersuchung zu eröffnen", sagte Prof. Chuan He.
Der menschliche Körper gehört zu den komplexesten Maschinen, die es gibt. Jedes Mal, wenn Sie sich auch nur an der Nase kratzen, verwenden Sie kompliziertere Technik als jedes Raketenschiff oder jeder Supercomputer, der jemals entwickelt wurde. Wir haben Jahrhunderte gebraucht, um zu entschlüsseln, wie das funktioniert, und jedes Mal, wenn jemand einen neuen Mechanismus entdeckt, machen ein paar weitere Geheimnisse der menschlichen Gesundheit Sinn – und neue Behandlungen werden verfügbar.
Zum Beispiel eröffnete er 2011 einen neuen Forschungsweg mit seiner Entdeckung eines bestimmten Prozesses namens reversible RNA-Methylierung, der eine entscheidende Rolle bei der Expression von Genen spielt.
Das Bild, an das sich viele von uns beim Lernen in der Schule erinnern, ist ein geordneter Ablauf: DNA wird in RNA transkribiert, die dann Proteine herstellt, die die eigentliche Arbeit lebender Zellen ausführen. Aber es stellt sich heraus, dass es viele F alten gibt.
Sein Team fand heraus, dass die Moleküle namens Boten-RNA, die früher als einfache Boten bekannt waren, die Anweisungen von der DNA zu den Proteinen transportieren, tatsächlich ihre eigenen Auswirkungen auf die Proteinproduktion hatten. Dies geschieht durch eine reversible chemische Reaktion namens Methylierung; Sein entscheidender Durchbruch war der Nachweis, dass diese Methylierung reversibel war. Es war keine einmalige, einseitige Transaktion; es könnte gelöscht und rückgängig gemacht werden.
"Diese Entdeckung hat uns in eine moderne Ära der RNA-Modifikationsforschung geführt, die in den letzten Jahren wirklich explodiert ist", sagte He. „Auf diese Weise wird ein Großteil der Genexpression entscheidend beeinflusst. Sie beeinflusst eine Vielzahl biologischer Prozesse – Lernen und Gedächtnis, zirkadiane Rhythmen, sogar etwas so Grundlegendes wie die Differenzierung einer Zelle in beispielsweise eine Blutzelle gegenüber einem Neuron."
Sein Team identifizierte und charakterisierte auch eine Reihe von "Reader"-Proteinen, die methylierte mRNA erkennen und die Stabilität und Translation der Ziel-mRNA beeinflussen.
Aber als Hes Labor mit Mäusen arbeitete, um die Mechanismen zu verstehen, begannen sie zu erkennen, dass die Boten-RNA-Methylierung nicht alles erklären konnte, was sie beobachteten.
Dies spiegelte sich in anderen Experimenten wider. „Die Daten, die aus der Community kamen, sagten, dass es da draußen noch etwas anderes gibt, etwas äußerst Wichtiges, das wir vermissen – das viele frühe Entwicklungsereignisse sowie menschliche Krankheiten wie Krebs entscheidend beeinflusst“, sagte er.
Sein Team entdeckte, dass eine Gruppe von RNAs, sogenannte Chromosomen-assoziierte regulatorische RNAs oder carRNAs, den gleichen Methylierungsprozess nutzten, aber diese RNAs codieren keine Proteine und sind nicht direkt an der Proteintranslation beteiligt. Stattdessen kontrollierten sie, wie DNA selbst gespeichert und transkribiert wurde.
"Das hat große Auswirkungen auf die grundlegende Biologie", sagte er. „Es wirkt sich direkt auf die Gentranskription aus, und nicht nur auf einige wenige. Es könnte globale Chromatinveränderungen induzieren und die Transkription von 6.000 Genen in der von uns untersuchten Zelllinie beeinflussen.“
Er sieht große Auswirkungen auf die Biologie, insbesondere auf die menschliche Gesundheit - von der Identifizierung der genetischen Grundlage von Krankheiten bis hin zur besseren Behandlung von Patienten.
"Es gibt mehrere Biotech-Unternehmen, die aktiv niedermolekulare Inhibitoren der RNA-Methylierung entwickeln, aber im Moment haben wir, selbst wenn wir erfolgreich Therapien entwickeln, kein vollständiges mechanisches Bild von dem, was vor sich geht", sagte er. "Dies bietet eine enorme Gelegenheit, die Krankheitsindikation für das Testen von Inhibitoren zu leiten und neue Möglichkeiten für Arzneimittel vorzuschlagen."
Ihr Durchbruch ist nur der Anfang, sagte er. „Ich glaube, dass dies eine konzeptionelle Änderung darstellt“, sagte er. „Barrieren wie diese sind schwer zu knacken, aber wenn man es einmal geschafft hat, fließt alles von dort.“
