Forscher des UT Southwestern Simmons Cancer Center haben eine Kombination aus zwei Medikamenten entdeckt, die das Wachstum von Krebszellen mit HER2-Mutationen stoppt.
Die Ergebnisse, die heute in der Zeitschrift Cancer Cell veröffentlicht wurden, wurden durch die Beobachtung ausgelöst, dass Patienten mit Krebserkrankungen, die HER2-Mutationen beherbergen, nach einer ersten Reaktion schließlich eine Resistenz gegen ein vielversprechendes neues Krebsmedikament entwickeln, das sich derzeit in klinischen Studien befindet.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass ein anderes, bereits auf dem Markt befindliches Medikament dieser Resistenz entgegenwirkt und den Krebs blockiert, wodurch die Grundlage für eine neuartige Medikamentenkombination gegen Krebserkrankungen mit Mutationen im HER2-Gen geschaffen wurde.
Dhivya Sudhan, Ph. D., Postdoctoral Research Fellow am Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, und Mitarbeiter werteten Daten aus einer molekular geführten Studie aus, in der Patienten mit Tumoren mit HER2-Mutationen mit dem HER2-Inhibitor Neratinib behandelt wurden. In dieser Studie wurden die Krebserkrankungen der Patienten sequenziert, während die Krankheit während der Behandlung fortschritt. Basierend auf dieser Analyse entdeckte Sudhan im Labor, dass Everolimus, ein TORC1-Hemmer, der häufig zur Behandlung anderer Arten von Brustkrebs eingesetzt wird, ein wirksamer Weg ist, eine eventuelle Resistenz gegen Neratinib auszugleichen.
"Dieser Befund könnte Ärzten eine wirksame Antwort auf Neratinib-Resistenz geben. Das könnte einen echten Unterschied für Patienten mit Brust-, Eierstock-, Lungen- und anderen Krebsarten mit HER2-Mutationen machen", sagt Carlos L. Arteaga, M. D., Direktor des Simmons Cancer Center an der UT Southwestern und korrespondierender Autor der Studie.
HER2-Mutationen sind seit langem als Hauptursache für Brust- und andere Krebsarten identifiziert worden. Die Autoren dieser Studie konzentrierten sich auf ein Signalnetzwerk, das von TORC1 gesteuert wird, und zeigten, dass es der Weg ist, über den HER2-mutierte Krebsarten Neratinib-resistent werden.
"Wir haben bei verschiedenen Arten von HER2-mutierten Krebsarten durchgängig die Aktivierung der TORC1-Signalgebung als Mechanismus der Resistenz gegen Neratinib festgestellt. Verschiedene Krebsarten verwendeten unterschiedliche Strategien, um Neratinib zu entkommen, aber sie alle konvergierten auf der TORC1-Signalgebung", sagt Sudhan.
Zusätzlich zum Studium der Tumorsequenzierungsdaten von Krebspatienten mit HER2-Mutation im ganzen Land, die sich in klinischen Studien für Neratinib befinden, untersuchte Sudhan auch Neratinib-resistente Zellen und Tumore, die im Labor weiterleben und wachsen.
Die Sequenzierung des Krebses der Patienten vor und während der klinischen Studie zeigte, dass einige Patienten bereits eine Mutation hatten, die den TORC1-Signalweg aktivieren könnte. Andere würden es schließlich entwickeln, aber sie könnten von Everolimus profitieren, das derzeit als TORC1-Hemmer verwendet wird, um die anderen Rollen anzugehen, die TORC1 bei Krebs spielt. Everolimus würde es dem Patienten ermöglichen, weiterhin von Neratinibs Hemmung von HER2 zu profitieren.
Sudhan sagt, dass die Kombination von Neratinib und Everolimus in Zelllinien, Organoiden, die aus von Patienten stammenden Tumoren hergestellt wurden, und in Mäusen mit HER2-mutierten Tumoren funktionierte. Im nächsten Schritt wird diese Kombination aus zwei Wirkstoffen am Menschen getestet.
