Neugeborene stehen unmittelbar nach der Geburt vor einzigartigen immunologischen Herausforderungen. Wenn sie eine relativ sterile fötale Umgebung verlassen, werden sie plötzlich einer Vielzahl fremder Antigene ausgesetzt, deren Hauptlast in Form der Mikrobiota besteht, die den Magen-Darm-Trakt neu besiedeln. Diese sich schnell vermehrenden fremden Eindringlinge stellen bei weitem die größte Bedrohung für das Immunsystem von Neugeborenen dar, das diese Organismen erkennen und als gutartig, kommensal oder pathogen klassifizieren muss.
Die Forschung zeigt, dass ein effektives "Crosstalk" oder eine Kommunikation zwischen frühen Mikroben und Schleimhautimmunzellen für die Bildung gesunder mikrobieller Gemeinschaften und die Förderung eines gut funktionierenden Immunsystems unerlässlich ist. Die Zellen des Immunsystems, die an der Schleimhautimmunität beteiligt sind, entwickeln sich in einem Organ namens Thymus, das sich unter dem Brustbein über dem Herzen befindet. Bisher war unklar, ob Darmmikroben die Entwicklung dieser Zellen in der Thymusdrüse im frühen Lebens alter beeinflussen.
Forscher des Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) am Massachusetts General Hospital berichten nun, dass Darmmikroben die Entwicklung spezialisierter Immunzellen in der Thymusdrüse regulieren, die eine entscheidende Rolle bei der Schleimhauttoleranz spielen. Die Ergebnisse ihrer umfangreichen Forschung wurden diese Woche in Proceedings of the National Academy of Science, USA, veröffentlicht. Nitya Jain, PhD, und Kollegen konzentrierten ihre Studien auf eine Untergruppe von Immunzellen, die den Transkriptionsfaktor PLZF exprimieren. Diese Zellen, die zusammen als angeborene und angeborene Lymphozyten bezeichnet werden, wirken typischerweise an der Grenzfläche der Darmschleimhautbarriere und bieten Immunschutz an Schleimhautstellen.
Um die Entwicklung dieser Immunzellen im Zusammenhang mit Darmmikroben zu untersuchen, besiedelten Forscher keimfreie Mäuse mit einem menschlichen Kommensale, Bacteroides fragilis, und zeigten, dass diese einzelne Bakterienart die Entwicklung von angeborenem PLZF+ wiederherstellen kann und angeborene Lymphozyten im Thymus von Säuglingsmäusen. In weiteren Proof-of-Concept-Studien zeigten sie, dass eine Mutante von B. fragilis, der die Expression von Polysaccharid A (PSA) fehlt, nicht in der Lage war, dasselbe zu tun, was darauf hindeutet, dass spezifische mikrobielle Antigene diesen frühen Entwicklungsprozess regulieren könnten. Ein ähnliches Defizit in diesen Zellen wurde bei mutierten Mäusen beobachtet, denen die Expression von Toll-like-Rezeptor 2 fehlte, einem Rezeptor, der Bakterien und bakterielle Komponenten, einschließlich B. fragilis PSA, erkennt, um schützende Immunantworten des Wirts auszulösen.
Um zu verstehen, wie diese mikrobielle Botschaft an sich entwickelnde Thymuszellen übermittelt wurde, verwendete Jains Gruppe ein neuartiges Mausmodell, um die Migration von Zellen vom Dickdarm zum Thymus zu verfolgen. Die Fotoumwandlungsstrategie, die mit Hilfe der Gruppe von Guillermo „Gary“Tearney von MGH am Wellman Center for Photomedicine entwickelt wurde, wurde 2018 im Journal of Visualized Experiments hervorgehoben.
Forscher zeigten, dass eine Klasse von Antigen-präsentierenden Zellen, die als plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) bezeichnet werden, von Darmmikroben geprägt werden und im frühen Leben vom Darm in die Thymusdrüse wandern, um die Entwicklung von Thymus-Lymphozyten zu regulieren. Zum ersten Mal hat Jains Gruppe "eine neuartige Kommunikation zwischen Darmmikroben und sich entwickelnden Zellen in der Thymusdrüse" entdeckt, sagt Jain. „Es formt das Immunsystem im frühen Leben und beeinflusst, wie der Wirt während der gesamten Lebensspanne auf Krankheiten reagiert.“
Es wird angenommen, dass die unausgewogene Entwicklung des Darmmikrobioms eines Säuglings eine Rolle bei der Krankheitsentwicklung im späteren Leben spielt. Die Störung der Mikrobiota im Säuglings alter durch Antibiotika oder Ernährung wurde beispielsweise mit einem erhöhten Risiko für Allergien, Asthma und Autoimmunerkrankungen, einschließlich Zöliakie und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), in Verbindung gebracht. Jains Gruppe demonstriert eine mechanistische Grundlage für diese Beobachtung. Sie zeigen, dass sich Thymus-PLZF+-Zellen bei Mäusen, die im frühen Leben mit Breitbandantibiotika behandelt wurden, nicht effizient entwickelten, aber Mäuse, die im späteren Leben behandelt wurden, blieben verschont.
Jain sagt, es "scheint ein frühes Zeitfenster zu geben, in dem sich entwickelnde Immunzellen im Thymus besonders anfällig für mikrobiellen Einfluss waren." Darüber hinaus zeigt die Studie, dass die mikrobeninduzierte veränderte Entwicklung von angeborenen und angeborenen Thymuszellen im frühen Leben bis ins Erwachsenen alter anhält und zu einer erhöhten Anfälligkeit für experimentelle Kolitis führt. Wichtig ist, dass die Schwere der Krankheit durch den Transfer von PLZF+-Zellen von Mäusen, die sich im frühen Leben mit normaler Mikrobiota entwickelt haben, gemildert werden könnte, sagt Jain. Sie fügt hinzu: „Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Entwicklung von Strategien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie IBD. Unsere Studien weisen auf einen bisher unerforschten Weg hin, der als adoptive Zelltherapie für Patienten entwickelt werden könnte.“
MIBRC-Direktor Alessio Fasano, MD, stellt fest, dass immer mehr Beweise zeigen, dass die frühe Entwicklung eines gesunden Immunsystems eine ideale symbiotische Beziehung zwischen sich entwickelnden Säuglingen und ihrer Gemeinschaft von Mikroorganismen erfordert. „Wie wir unser ideales Mikrobiom ‚auswählen‘, um unserem Immunsystem beizubringen, uns zu verteidigen, anstatt uns zu schaden, ist immer noch ein großes Fragezeichen. Nitya und ihre Gruppe haben – zum ersten Mal – Licht auf die sehr frühen Mechanismen geworfen, die dafür verantwortlich sind eine gesunde Beziehung zwischen dem menschlichen Wirt und dem Mikrobiom herzustellen", sagt Fasano.
