Chronischer Alkoholmissbrauch und Hepatitis können die Leber schädigen, was oft zu einer Ansammlung von Kollagen und Narbengewebe führt. Das Verständnis dieses als Leberfibrose bekannten Prozesses könnte Forschern helfen, neue Wege zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen wie alkoholbedingter Lebererkrankung, nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und nichtalkoholischer Flatty-Leber-Erkrankung (NAFLD) zu entwickeln.
In einer am 23. Januar 2020 von Gastroenterology veröffentlichten Studie zeigten Forscher der University of California San Diego School of Medicine zum ersten Mal, dass das Fortschreiten der Leberfibrose möglicherweise durch die Manipulation einer speziellen Population von Leberzellen, genannt Lebersternchen, angegangen werden könnte Zellen (HSCs).
In der Leber werden HSCs in drei Formen gefunden: naiv bei gesunden Menschen, aktiviert bei Menschen mit Lebererkrankungen und inaktiviert bei Menschen, die sich von einer Leberfibrose erholt haben. Sowohl in Maus- als auch in menschlichem Lebergewebe entdeckten die Forscher, dass sie diesen zellulären Sch alter kontrollieren können, indem sie spezifische Transkriptionsfaktoren aktivieren oder hemmen, Moleküle, die Gene „ein-“oder „aussch alten“.
"Wir freuen uns zu entdecken, dass HSCs diese Flexibilität haben und dass wir ihren Typ ändern können, indem wir die beteiligten Moleküle manipulieren", sagte Tatiana Kisseleva, MD, PhD, außerordentliche Professorin für Chirurgie an der UC San Diego School of Medicine. „Diese Erkenntnisse könnten es uns ermöglichen, neue Wege zu entwickeln, um das Fortschreiten der Leberfibrose zu stoppen.“Kisseleva leitete die Studie mit der Erstautorin Xiao Liu, einer Forscherin in ihrem Labor.
Bei gesunden Menschen speichern naive HSCs Vitamin A und unterstützen eine normale Leberfunktion - sie filtern Blut, verstoffwechseln Medikamente und produzieren Gallensäuren, um die Verdauung zu unterstützen. Aber bei einer alkoholbedingten Lebererkrankung oder Hepatitis werden HSCs aktiviert und beginnen mit der Produktion von Kollagen, einem Kennzeichen von Fibrose.
Die Ziele der Studie, sagte Kisseleva, waren es, 1) den Mechanismus zu verstehen, der HSCs von ihrem naiven in ihren aktiven Zustand umsch altet, und 2) Wege zu finden, um den Prozess zu stoppen und kollagenproduzierende HSCs zu inaktivieren.
Kisseleva und ihr Team identifizierten mehrere Transkriptionsfaktoren, die aktive HSCs von naiven HSCs unterscheiden, und untersuchten sie in menschlichen Leberproben und Mausmodellen. Einige der gefundenen Transkriptionsfaktoren verhindern die Aktivierung von HSCs oder inaktivieren sie. Wenn die Spiegel jedes dieser naiv-assoziierten Transkriptionsfaktoren in Maus-HSCs reduziert wurden, wurden die Zellen aktiviert, erhöhten ihre Kollagenproduktion und förderten Fibrose. Leberfibrose war schwerer bei Mäusen, denen diese Transkriptionsfaktoren fehlten.
Die Forscher gingen auch den umgekehrten Weg und stimulierten einen dieser Transkriptionsfaktoren, PPARγ, mit einer Chemikalie namens Rosiglitazon. Bei mit Rosiglitazon behandelten Mäusen beobachteten die Forscher eine Rückbildung der Leberfibrose und eine schnellere Auflösung fibröser Narben als bei unbehandelten Mäusen.
"Wir haben im Wesentlichen festgestellt, dass wir PPARγ helfen können, die Kollagenproduktion durch aktivierte HSCs zu stoppen", sagte Kisseleva.
Neue therapeutische Ziele werden dringend für Leberfibrose benötigt, sagte sie. Laut den US National Institutes of He alth ist Gewichtsverlust die einzige bekannte Methode zur Verringerung der Leberfibrose im Zusammenhang mit NAFLD und NASH. Therapeutische Medikamente zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs stehen nur in fortgeschrittenen Stadien zur Verfügung, in denen NASH zu einer Leberzirrhose geführt hat. Alkoholische Lebererkrankungen werden am häufigsten mit Kortikosteroiden behandelt, aber sie sind nicht sehr wirksam. Eine frühzeitige Lebertransplantation ist die einzige nachgewiesene Heilung, wird aber nur in ausgewählten medizinischen Zentren einer begrenzten Anzahl von Patienten angeboten.
Um ihre Bemühungen voranzutreiben, untersuchen Kisseleva und ihr Team nun die Rolle anderer Transkriptionsfaktoren, die an der Aufrechterh altung der HSC-Naivität beteiligt sind, und suchen nach Aktivatoren und Inhibitoren. Sie planen auch, die Gene, die diese Transkriptionsfaktoren regulieren, genauer zu untersuchen und festzustellen, ob sie direkt zur Inaktivierung von HSCs eingesetzt werden können.
