Genetiker und Herzspezialisten auf der ganzen Welt hatten zuvor über 17 Gene berichtet, die das Long-QT-Syndrom verursachen, eine wenig bekannte erbliche Herzerkrankung. Das Expertengremium der Clinical Genome Resource (ClinGen) hat jedoch die wissenschaftlichen Beweise für alle 17 gemeldeten Gene kritisch neu bewertet, neun der Gene bestritten und nur drei der Gene als definitiv mit der häufigsten Form der Krankheit in Verbindung gebracht. Die Arbeit wurde vom National Human Genome Research Institute (NHGRI) finanziert, das Teil der National Institutes of He alth ist.
ClinGen ist eine NHGRI-finanzierte Ressource, die die klinische Relevanz oder Gültigkeit von Genen bei verschiedenen genetischen Störungen für ihre Verwendung in der Präzisionsmedizin und -forschung definiert. Neun weitere Gene wurden als begrenzte oder umstrittene Beweise für die Verursachung des Syndroms eingestuft. Ihre Ergebnisse wurden in Circulation, dem Peer-Review-Journal der American Heart Association, veröffentlicht.
Normales Herz, anormaler Rhythmus
Vor zwanzig Jahren veröffentlichte die New York Times einen Artikel über drei "scheinbar gesunde" junge Menschen, die auf scheinbar mysteriöse Weise starben, während sie schliefen, schwammen und nachdem sie Fußball gespielt hatten. Im Jahr 2019 starben in den Vereinigten Staaten etwa 4.000 Kinder und junge Erwachsene auf ähnliche, ungewöhnliche Weise. Die offensichtliche Ursache war das Long-QT-Syndrom.
Long-QT-Syndrom wird durch Mutationen in Genen verursacht, die die elektrische Aktivität des Herzens regulieren. Diese Mutationen können dazu führen, dass das Herz plötzliche, unregelmäßige Herzrhythmen oder Arrhythmien hat. Ähnlich wie in den Fällen im Artikel der New York Times können Menschen mit Long-QT-Syndrom Arrhythmien haben, die sowohl unprovoziert als auch eine Folge von Stress und Bewegung sind. Aber wenn die Arrhythmien auftreten, können sie tödlich sein.
Viele Menschen mit Long-QT-Syndrom wissen möglicherweise nicht, dass sie an der Krankheit leiden, es sei denn, sie erh alten ein unabhängiges Elektrokardiogramm, kennen ihre Familiengeschichte und haben sich einem Gentest unterzogen. Der Begriff "QT" bezieht sich auf das Segment eines Elektrokardiogramms, das die Zeitdauer misst, die das Herz benötigt, um sich nach einem Herzschlag zu entspannen. Beim Long-QT-Syndrom ist diese Zeitspanne ungewöhnlich lang und führt zu einer Anfälligkeit für gefährliche Arrhythmien.
Seit der Beschreibung des Syndroms im Jahr 1957 haben Forscher einen genetischen Wettlauf unternommen, um die mit dem Long-QT-Syndrom verbundenen Gene zu identifizieren, das derzeit 17 Gene umfasst.
Durch die Verwendung eines solchen standardisierten, evidenzbasierten Rahmens konnten die Experten des internationalen ClinGen-Gremiums für das Long-QT-Syndrom die 17 Gene in spezifische Gruppen einteilen.
Drei Gene, KCNQ1, KCNH2 und SCN5A, hatten genügend Beweise, um als "definitive" genetische Ursachen für das typische Long-QT-Syndrom involviert zu sein. Für vier weitere Gene gab es starke oder eindeutige Beweise für ihre Rolle bei der Verursachung atypischer Formen des Long-QT-Syndroms, die sich in der Neugeborenenperiode mit damit verbundenem Herzblock, Krampfanfällen oder Entwicklungsverzögerungen zeigen. Die verbleibenden zehn Gene hatten keine ausreichenden Beweise, um eine kausale Rolle bei dem Syndrom zu unterstützen. Tatsächlich wurden neun dieser 10 verbleibenden Gene in die Kategorie der begrenzten oder umstrittenen Gene eingeordnet. Die Autoren der Studie schlagen vor, diese Gene nicht routinemäßig in klinischen Umgebungen zu testen, wenn Patienten und Familien mit Long-QT-Syndrom untersucht werden, da es an ausreichenden wissenschaftlichen Beweisen für die Ursache dieser Erkrankung mangelt.
ClinGen als wesentliche Ressource in der Präzisionsmedizin
Anbieter von Gentests verwenden Forschungsberichte, um zu bestimmen, welche Gene in ihre Testpanels für die diagnostische Berichterstattung an Ärzte aufgenommen werden sollen. Veröffentlichte Artikel, die über Gen-Krankheits-Assoziationen berichten, unterscheiden sich stark in ihrem Studiendesign und der Stärke der Beweise, um ihre Schlussfolgerungen zu stützen. Bis vor kurzem gab es keine Standardrichtlinien, die zwischen Genen unterscheiden können, die mit starken und validen wissenschaftlichen Ansätzen gefunden wurden, und solchen mit unzureichender Evidenz.
NHGRI hat die ClinGen-Ressource entwickelt, um genau dieses Problem anzugehen.
ClinGens Expertengremien umfassen Forscher, Kliniker und genetische Berater, die einen evidenzbasierten Rahmen bei der Bewertung der wissenschaftlichen Beweise aus Forschungsarbeiten anwenden, um Beziehungen zwischen Genen und Krankheiten in „definitiv“, „stark“, „moderat“und „“einzuteilen. eingeschränkte, " "umstrittene" oder "widerlegte" Kategorien.
"ClinGen ist eine beeindruckende Gemeinschaftsleistung. Mit über 1.000 Forschern und Klinikern aus 30 Ländern, die ihre Zeit und ihr Fachwissen freiwillig zur Verfügung stellen, bietet ClinGen der Gemeinschaft der klinischen Genomik die dringend benötigte Klarheit darüber, welche Gen-Krankheits-Paare ausreichende Beweise haben klinisch verwendet werden soll", sagte Erin Ramos, Ph. D., Projektwissenschaftler für ClinGen und Programmdirektor in der Abteilung für Genommedizin am NHGRI.
Klinischer Nutzen
"Unsere Studie unterstreicht die Notwendigkeit, einen Schritt zurückzutreten und das Evidenzniveau für alle gemeldeten Assoziationen zwischen Genen und Krankheiten kritisch zu bewerten, insbesondere wenn Gentests für diagnostische Zwecke bei unseren Patienten angewendet werden. Das Testen von Genen mit unzureichender Evidenz zu Die Unterstützung der Krankheitsverursachung birgt nur das Risiko einer unangemessenen Interpretation der genetischen Informationen und führt zu Patientenschäden", sagt Michael Gollob, M. D., leitender Autor der Veröffentlichung und Forscher am Toronto General Hospital Research Institute.
Darüber hinaus kann das Testen auf Gene, die nicht eindeutig mit dem Long-QT-Syndrom assoziiert sind, zu unangemessenen und kostspieligen medizinischen Eingriffen führen, wie z. B. der Implantation eines Kardioverter-Defibrillators, eines Herzgeräts, das gefährliche Arrhythmien korrigieren kann.
ClinGen-Forscher veröffentlichten 2018 eine ähnliche Studie, die eine andere Herzerkrankung namens Brugada-Syndrom abdeckte. Im Jahr 2019 betrachtete die American Society of Human Genetics das Papier als einen der 10 wichtigsten Fortschritte in der Genommedizin.
Mit über 20 Expertengremien, die an verschiedenen Krankheiten arbeiten - Brust- und Eierstockkrebs, Glaukom und familiäre Hypercholesterinämie, um nur einige zu nennen - soll die regelmäßige Klassifizierung einer Reihe von Gen-Krankheits-Paaren die Entwicklung zuverlässiger und nützlicher Gentests beschleunigen im Laufe der Zeit.
