In wissenschaftlichen Kreisen gibt es bis heute eine Kontroverse über den Wert der Lithiumtherapie bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Vieles davon ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Ergebnisse schwer zu vergleichen sind, da die bisher gesammelten Informationen unter Verwendung einer Vielzahl unterschiedlicher Ansätze, Bedingungen, Formulierungen, Zeitpunkte und Dosierungen der Behandlung erh alten wurden. Darüber hinaus führen fortgesetzte Behandlungen mit hoher Lithiumdosis zu einer Reihe schwerwiegender Nebenwirkungen, die diesen Ansatz für Langzeitbehandlungen, insbesondere bei älteren Menschen, unpraktikabel machen.
In einer neuen Studie hat ein Forscherteam der McGill University unter der Leitung von Dr. Claudio Cuello vom Department of Pharmacology and Therapeutics jedoch gezeigt, dass Lithium, wenn es in einer Formulierung verabreicht wird, die den Durchgang zum Gehirn erleichtert in Dosen, die bis zu 400-mal niedriger sind als die derzeit für Stimmungsstörungen verschriebene, ist in der Lage, sowohl Anzeichen einer fortgeschrittenen Alzheimer-Erkrankung wie Amyloid-Plaques zu stoppen als auch verlorene kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen. Die Ergebnisse wurden in der neuesten Ausgabe des Journal of Alzheimer's Disease veröffentlicht.
Aufbauend auf ihrer bisherigen Arbeit
"Die Rekrutierung von Edward Wilson, einem Doktoranden mit einem soliden Hintergrund in Psychologie, machte den Unterschied", erklärt Dr. Cuello, der leitende Autor der Studie, und reflektiert die Ursprünge dieser Arbeit. Mit Wilson untersuchten sie zunächst die herkömmliche Lithium-Formulierung und wendeten sie zunächst an Ratten in einer Dosierung an, die der in der klinischen Praxis für Stimmungsstörungen verwendeten ähnelt. Die Ergebnisse der ersten vorläufigen Studien mit herkömmlichen Lithiumformulierungen und -dosierungen waren jedoch enttäuschend, da die Ratten schnell eine Reihe von Nebenwirkungen zeigten. Der Forschungsweg wurde unterbrochen, aber wieder aufgenommen, als eine verkapselte Lithiumformulierung identifiziert wurde, von der berichtet wurde, dass sie in einem Mausmodell der Huntington-Krankheit einige positive Wirkungen hat.
Die neue Lithiumformulierung wurde dann auf ein transgenes Rattenmodell angewendet, das menschliche mutierte Proteine exprimiert, die Alzheimer verursachen, ein Tiermodell, das sie geschaffen und charakterisiert hatten. Diese Ratte entwickelt Merkmale der menschlichen Alzheimer-Krankheit, einschließlich einer fortschreitenden Anhäufung von Amyloid-Plaques im Gehirn und gleichzeitiger kognitiver Defizite.
"Mikrodosen von Lithium in Konzentrationen, die hundertmal niedriger waren als in der Klinik für Stimmungsstörungen angewendet, wurden in frühen Stadien der Amyloidpathologie bei der Alzheimer-ähnlichen transgenen Ratte verabreicht. Diese Ergebnisse waren bemerkenswert positiv und wurden 2017 in Translational veröffentlicht Psychiatrie und sie haben uns dazu angeregt, mit diesem Ansatz an einer fortgeschritteneren Pathologie weiterzuarbeiten“, bemerkt Dr. Cuello.
Ermutigt durch diese früheren Ergebnisse machten sich die Forscher daran, die gleiche Lithiumformulierung in späteren Stadien der Krankheit auf ihre transgene Ratte anzuwenden, um neuropathologische Aspekte der Alzheimer-Krankheit zu modellieren. Diese Studie ergab, dass positive Ergebnisse bei der Verringerung der Pathologie und der Verbesserung der Kognition auch in fortgeschritteneren Stadien erzielt werden können, ähnlich den späten präklinischen Stadien der Krankheit, wenn bereits Amyloid-Plaques im Gehirn vorhanden sind und die Kognition nachlässt.
"Aus praktischer Sicht zeigen unsere Ergebnisse, dass Mikrodosen von Lithium in Formulierungen wie der von uns verwendeten, die den Durchgang zum Gehirn durch die Gehirn-Blut-Schranke erleichtern und gleichzeitig den Lithiumspiegel im Blut minimieren, schonen Personen, die von unerwünschten Wirkungen betroffen sind, sollten sofort therapeutische Anwendungen finden“, sagt Dr. Cuello. „Während es unwahrscheinlich ist, dass irgendein Medikament die irreversiblen Hirnschäden in den klinischen Stadien der Alzheimer-Krankheit rückgängig machen wird, ist es sehr wahrscheinlich, dass eine Behandlung mit Mikrodosen von eingekapseltem Lithium in frühen, präklinischen Stadien der Krankheit greifbare positive Auswirkungen haben sollte."
Vorwärts gehen
Dr. Cuello sieht zwei Wege, um auf diesen neuesten Erkenntnissen weiter aufzubauen. Die erste beinh altet die Untersuchung von Kombinationstherapien unter Verwendung dieser Lithium-Formulierung zusammen mit anderen interessanten Medikamentenkandidaten. Zu diesem Zweck verfolgt er Möglichkeiten, mit Dr. Sonia Do Carmo, der wissenschaftlichen Mitarbeiterin von Charles E. Frosst-Merck, in seinem Labor zusammenzuarbeiten.
Er glaubt auch, dass es eine ausgezeichnete Gelegenheit gibt, erste klinische Studien dieser Formulierung mit Populationen mit nachweisbarer präklinischer Alzheimer-Pathologie oder mit Populationen mit genetischer Veranlagung für Alzheimer, wie z. B. erwachsenen Personen mit Down-Syndrom, zu starten. Während viele Pharmaunternehmen von dieser Art von Studien abgerückt sind, hofft Dr. Cuello, Industrie- oder Finanzpartner zu finden, um dies zu verwirklichen und letztendlich einen Hoffnungsschimmer für eine wirksame Behandlung von Alzheimer-Patienten zu geben.
