Forschung mit Herzzellen von Eichhörnchen, Mäusen und Menschen identifiziert einen evolutionären Mechanismus, der für die Herzmuskelfunktion entscheidend ist. Ein Gendefekt, der ein im Herzmuskel gefundenes Protein betrifft, stört diesen Mechanismus und verursacht eine hypertrophe Kardiomyopathie, eine potenziell tödliche Herzerkrankung. Ein Ungleichgewicht im Verhältnis von aktivem und inaktivem Protein stört die Fähigkeit des Herzmuskels, sich normal zusammenzuziehen und zu entspannen, und beeinträchtigt den Energieverbrauch des Herzmuskels. Die Behandlung mit einem niedermolekularen Medikament stellt die richtige Kontraktion und den Energieverbrauch in Herzzellen von Menschen und Nagetieren wieder her.
Falls sie in nachfolgenden Studien bestätigt werden, können die Ergebnisse Therapien informieren, die das Fortschreiten der Krankheit aufh alten und dazu beitragen können, häufige Komplikationen, einschließlich Arrhythmien und Herzinsuffizienz, zu verhindern.
Die Fähigkeit des Herzens, ein Leben lang normal zu schlagen, beruht auf der synchronisierten Arbeit von Proteinen, die in den Zellen des Herzmuskels eingebettet sind.
Wie eine Flotte von molekularen Motoren, die an- und abgesch altet werden, veranlassen diese Proteine die Herzzellen dazu, sich zusammenzuziehen, und zwingen sie dann, sich zu entspannen, einen Schlag nach dem anderen, einen lebenserh altenden Schlag.
Jetzt zeigt eine Studie unter der Leitung von Forschern der Harvard Medical School, des Brigham and Women's Hospital und der University of Oxford, dass der Herzmuskel anfängt zu sch alten, wenn zu viele der molekularen Motoreinheiten des Herzens eingesch altet werden und zu wenige ausgesch altet bleiben kontrahiert sich übermäßig und entspannt sich nicht normal, was zu allmählicher Überanstrengung, Verdickung und Versagen führt.
Ergebnisse der Arbeit, die am 27. Januar in Circulation veröffentlicht wurden, zeigen, dass dieser Balanceakt ein evolutionärer Mechanismus ist, der über Arten hinweg konserviert ist, um die Herzmuskelkontraktion zu regulieren, indem er die Aktivität eines Proteins namens Myosin steuert, dem wichtigsten kontraktilen Protein des Herzmuskel.
Die Ergebnisse - basierend auf Experimenten mit Herzzellen von Menschen, Mäusen und Eichhörnchen - zeigen auch, dass das Fehlschlagen dieses Mechanismus eine molekulare Kaskade in Gang setzt, die zu einer Überanstrengung des Herzmuskels führt und in der Entwicklung einer hypertrophen Kardiomyopathie gipfelt (HCM), die häufigste genetische Erkrankung des Herzens und eine der Hauptursachen für plötzlichen Herztod bei jungen Menschen und Sportlern.
"Unsere Ergebnisse bieten eine vereinheitlichende Erklärung für die Pathologie des Herzmuskels, die bei hypertropher Kardiomyopathie beobachtet wird, die zu einer Funktionsstörung des Herzmuskels führt und schließlich die häufigsten klinischen Manifestationen der Erkrankung verursacht", sagte die leitende Autorin Christine Seidman, Professorin für Genetik am Blavatnik Institute der Harvard Medical School, Kardiologe am Brigham and Women's Hospital und Ermittler am Howard Hughes Medical Institute.
Wichtig ist, dass die Experimente zeigten, dass die Behandlung mit einem experimentellen niedermolekularen Medikament das Gleichgewicht der Myosinanordnungen wiederherstellte und die Kontraktion und Entspannung sowohl von menschlichen als auch von Maus-Herzzellen normalisierte, die die beiden häufigsten Genmutationen trugen, die für fast die Hälfte verantwortlich waren aller HCM-Fälle weltweit.
Sollten sie in weiteren Experimenten bestätigt werden, können die Ergebnisse das Design von Therapien beeinflussen, die das Fortschreiten der Krankheit aufh alten und Komplikationen verhindern.
"Die Korrektur des zugrunde liegenden molekularen Defekts und die Normalisierung der Funktion von Herzmuskelzellen könnten die Behandlungsoptionen verändern, die derzeit darauf beschränkt sind, Symptome zu lindern und Worst-Case-Szenarien wie lebensbedrohliche Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz zu verhindern", sagte Erstautor der Studie Christopher Toepfer, der die Arbeit als Postdoktorand in Seidmans Labor durchführte und jetzt Joint Fellow am Radcliffe Department of Medicine an der University of Oxford ist.
Einige der aktuellen Therapien, die für HCM verwendet werden, umfassen Medikamente zur Linderung der Symptome, Operationen zur Rasur des vergrößerten Herzmuskels oder die Implantation von Kardioverter-Defibrillatoren, die das Herz wieder in den Rhythmus bringen, wenn seine elektrische Aktivität aufhört oder durcheinander gerät. Keine dieser Therapien bekämpft die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung.
Ungleichgewicht im Fuhrpark
Myosin initiiert die Kontraktion durch Vernetzung mit anderen Proteinen, um die Zelle in Bewegung zu versetzen. In der aktuellen Studie führten die Forscher das Epizentrum des Unheils auf ein Ungleichgewicht im Verhältnis der Myosinmolekülanordnungen in den Herzzellen zurück. Zellen, die HCM-Mutationen enthielten, hatten zu viele Moleküle, die bereit waren, in Aktion zu treten, und zu wenige Myosinmoleküle, die sich im Leerlauf befanden, was zu stärkeren Kontraktionen und einer schlechten Entspannung der Zellen führte.
Eine frühere Studie desselben Teams ergab, dass unter normalen Bedingungen das Verhältnis zwischen „ein“- und „aus“-Myosinmolekülen in Herzzellen von Mäusen etwa 2 zu 3 beträgt. Die neue Studie zeigt jedoch, dass dieses Verhältnis in Herzzellen, die HCM-Mutationen beherbergen, aus dem Gleichgewicht geraten ist, mit unverhältnismäßig mehr Molekülen in aktivem als inaktivem Zustand.
In einer ersten Reihe von Experimenten analysierten die Forscher Herzzellen, die von einer Rasse von überwinternden Eichhörnchen stammen, als Modell, um extreme physiologische Anforderungen während normaler Aktivität und Winterschlaf widerzuspiegeln. Zellen von Eichhörnchen im Winterschlaf – wenn sich ihre Herzfrequenz auf etwa sechs Schläge pro Minute verlangsamt – enthielten 10 Prozent mehr „Off“-Myosinmoleküle als die Herzzellen aktiver Eichhörnchen, deren Herzfrequenz im Durchschnitt 340 Schläge pro Minute beträgt.
"Wir glauben, dass dies ein Beispiel für die elegante Art der Natur ist, Herzmuskelenergie bei Säugetieren während der Ruhephase und in Zeiten knapper Ressourcen zu erh alten", sagte Toepfer.
Als nächstes untersuchten die Forscher Herzmuskelzellen von Mäusen, die die beiden häufigsten Gendefekte bei HCM aufwiesen. Wie erwartet hatten diese Zellen veränderte Verhältnisse von "an"- und "aus"-Myosinreserven. Die Forscher analysierten auch die Myosinverhältnisse in zwei Arten von menschlichen Herzzellen: Von Stammzellen stammende menschliche Herzzellen, die im Labor so verändert wurden, dass sie HCM-Mutationen tragen, und Zellen, die aus dem herausgeschnittenen Herzmuskelgewebe von Patienten mit HCM gewonnen wurden. Beide hatten unausgeglichene Verhältnisse in ihren aktiven und inaktiven Myosinmolekülen.
Weitere Experimente zeigten, dass dieses Ungleichgewicht den normalen Kontraktions- und Entspannungszyklus der Zellen störte. Zellen mit HCM-Mutationen enthielten zu viele "on"-Myosinmoleküle und kontrahierten stärker, entspannten sich aber schlecht. Die Studie zeigte, dass diese Zellen dabei übermäßige Mengen an ATP verschlangen, dem Zellbrennstoff, der die Arbeit jeder Zelle in unserem Körper aufrechterhält. Und weil Sauerstoff für die ATP-Produktion notwendig ist, verschlangen die mutierten Zellen auch mehr Sauerstoff als normale Zellen, wie die Studie zeigte. Um ihren Energiebedarf zu decken, wandten sich diese Zellen dem Abbau von Zuckermolekülen und Fettsäuren zu, was ein Zeichen für einen veränderten Stoffwechsel ist, sagten die Forscher.
"Zusammengenommen bilden unsere Ergebnisse die molekularen Mechanismen ab, die zu den Kardinalmerkmalen der Krankheit führen", sagte Seidman. „Sie können helfen zu erklären, wie chronisch überanstrengte Herzzellen mit hohem Energieverbrauch in einem Zustand metabolischen Stresses im Laufe der Zeit zu einem verdickten Herzmuskel führen können, der sich abnormal zusammenzieht und entspannt und schließlich anfällig für Arrhythmien, Funktionsstörungen und Versagen wird."
Wiederherstellung des Gleichgewichts
Die Behandlung von Maus- und menschlichen Herzzellen mit einem experimentellen niedermolekularen Medikament stellte die Myosin-Verhältnisse auf Niveaus wieder her, die mit denen in Herzzellen ohne HCM-Mutationen vergleichbar sind. Die Behandlung normalisierte auch die Kontraktion und Entspannung der Zellen und senkte den Sauerstoffverbrauch auf ein normales Niveau.
Das Medikament, das sich derzeit in Studien am Menschen befindet, stellte die Myosinverhältnisse sogar in Gewebe wieder her, das aus den Herzen von Patienten mit HCM gewonnen wurde. Die Verbindung wird von einem Biotech-Unternehmen entwickelt; zwei der Mitbegründer des Unternehmens sind Autoren der Studie. Das Unternehmen leistete Forschungsunterstützung für die Studie.
In einem letzten Schritt betrachteten die Forscher die Ergebnisse der Patienten aus einer Datenbank, die medizinische Informationen und Krankengeschichten von Menschen enthielt, bei denen HCM diagnostiziert wurde, die durch verschiedene Genmutationen verursacht wurde. Beim Vergleich ihrer molekularen Befunde aus dem Labor mit den Ergebnissen der Patienten stellten die Wissenschaftler fest, dass das Vorhandensein genetischer Varianten, die das Myosinverhältnis in Herzzellen verzerrten, auch die Schwere der Symptome und die Wahrscheinlichkeit schlechter Ergebnisse wie Arrhythmien und Herzinsuffizienz bei der Untergruppe von vorhersagten Menschen, die diese sehr genetischen Varianten trugen.
Dies bedeutet, so die Forscher, dass Kliniker, die Patienten identifizieren, die Genvarianten beherbergen, die die normale Myosinanordnung in ihrem Herzmuskel stören, das Risiko eines unerwünschten klinischen Verlaufs dieser Patienten besser vorhersagen könnten.
"Diese Informationen können Ärzten dabei helfen, das Risiko einzuschätzen und die Nachsorge und Behandlung entsprechend anzupassen", sagte Seidman.
