Die U. S. Food and Drug Administration (FDA) genehmigt nur 13,8 % aller getesteten Medikamente, und diese Zahlen sind bei seltenen Krankheiten, die relativ wenige Menschen betreffen, sogar noch niedriger.
Ein Teil des Problems liegt in der Unvollkommenheit vorklinischer Arzneimitteltests, die darauf abzielen, toxische Wirkungen auszuschließen und Konzentrationen und Verabreichungswege vorab festzulegen, bevor Arzneimittelkandidaten an Menschen getestet werden können. Wie sich neue Medikamente im menschlichen Körper bewegen und von ihm beeinflusst werden und wie Medikamente auf den Körper selbst wirken, kann in tierexperimentellen und Standard-in-vitro-Studien nicht genau genug vorhergesagt werden.
"Um dieses massive präklinische Engpassproblem zu lösen, müssen wir viel effektiver die Voraussetzungen für wirklich vielversprechende Medikamente schaffen und andere ausschließen, die aus verschiedenen Gründen bei Menschen wahrscheinlich versagen", erklärt Prof. Donald Ingber, M. D., Ph. D., Gründungsdirektor des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering der Harvard University, Co-Autor von zwei neuen Studien zu diesem Thema, die am 27. Januar 2020 in Nature Biomedical Engineering veröffentlicht wurden.
Unter der gemeinsamen Leitung von Dr. Ben Maoz vom Department of Biomedical Engineering der Universität Tel Aviv und der Sagol School of Neuroscience und über 50 Kollegen hat ein Team von Wissenschaftlern der TAU und Harvard nun ein funktionierendes, umfassendes Multi-Organ-on entwickelt -a-Chip (Organ Chip)-Plattform, die eine effektive In-vitro-zu-in-vivo-Translation (IVIVT) der Humanarzneimittelpharmakologie ermöglicht.
"Wir hoffen, dass diese Plattform es uns ermöglichen wird, die Lücke zu den derzeitigen Einschränkungen in der Arzneimittelentwicklung zu schließen, indem sie ein praktisches, zuverlässiges und relevantes System zum Testen von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch bereitstellt", sagt Dr. Maoz, Co-Erstautor beider Studien und ehemaliger Technology Development Fellow am Wyss Institute in den Teams von Prof. Ingber und Prof. Kevin Kit Parker, Ph. D., letzterer ist auch Hauptautor beider Studien.
In der ersten von zwei Studien entwickelten die Wissenschaftler den "Interrogator", ein Roboter-Flüssigkeitstransfergerät, um einzelne "Organ-Chips" so zu verbinden, dass der Blutfluss zwischen den Organen im menschlichen Körper nachgeahmt wird.
Organchips sind mikrofluidische Geräte, die aus einem klaren, flexiblen Polymer in der Größe eines Computer-Memory-Sticks bestehen, das zwei parallel verlaufende Hohlkanäle enthält, die durch eine poröse Membran getrennt und unabhängig voneinander mit zelltypspezifischen Medien perfundiert werden. Während einer der Kanäle, der Parenchymkanal, mit Zellen eines bestimmten menschlichen Organs oder einer funktionellen Organstruktur ausgekleidet ist, ist der andere mit vaskulären Endothelzellen ausgekleidet, die ein Blutgefäß darstellen. Die Membran ermöglicht es den beiden Kompartimenten, miteinander zu kommunizieren und Moleküle wie Zytokine und Wachstumsfaktoren sowie Arzneimittel und Arzneimittelprodukte auszutauschen, die durch organspezifische Stoffwechselaktivitäten erzeugt werden.
Das Team wendete dann seine automatisierte Verknüpfungsplattform Interrogator und ein neues Rechenmodell, das sie entwickelt hatten, auf drei verbundene Organe an, um zwei Medikamente zu testen: Nikotin und Cisplatin.
"Die Modularität unseres Ansatzes und die Verfügbarkeit mehrerer validierter Organ-Chips für eine Vielzahl von Geweben für andere menschliche Body-on-Chip-Ansätze ermöglicht es uns jetzt, Strategien zu entwickeln, um realistische Vorhersagen über die Pharmakologie von Arzneimitteln viel breiter zu treffen “, sagt Prof. Ingber. "Sein zukünftiger Einsatz könnte die Erfolgsraten von klinischen Phase-I-Studien erheblich steigern."
Die Forscher modellierten genau die orale Aufnahme von Nikotin und die intravenöse Aufnahme von Cisplatin, einem gängigen Chemotherapeutikum, und ihre erste Passage durch relevante Organe mit hochquantitativen Vorhersagen der menschlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter.
"Die resultierenden berechneten maximalen Nikotinkonzentrationen, die Zeit, die Nikotin benötigt, um die verschiedenen Gewebekompartimente zu erreichen, und die Clearance-Raten in den Leberchips in unserem in vitro-basierten in silico-Modell spiegelten genau wider, was bei Patienten gemessen wurde “, schließt Dr. Maoz.
Das multidisziplinäre Forschungsprojekt ist der Höhepunkt eines Projekts der Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) am Wyss Institute. Mehrere Autoren beider Studien, darunter Prof. Ingber, sind Mitarbeiter und Anteilseigner von Emulate, Inc., einem Unternehmen, das aus dem Wyss Institute ausgegliedert wurde, um die Organ-Chip-Technologie kommerziell zu entwickeln.
