Muskeldystrophie vom Duchenne-Typ (DMD) ist die häufigste erbliche Muskelerkrankung bei Kindern, die sie vor dem zwölften Lebensjahr an den Rollstuhl fesselt und die Lebenserwartung verkürzt. Forscher der Technischen Universität München (TUM), der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) und des Deutschen Forschungszentrums für Gesundheit und Umwelt (Helmholtz Zentrum München) haben eine Gentherapie entwickelt, die Menschen mit DMD dauerhaft helfen kann.
Muskeln brauchen Dystrophin, um sich zu regenerieren. Personen, die an Duchenne-Muskeldystrophie leiden, fehlt dieses essentielle Muskelprotein aufgrund von Mutationen in dem Gen, das für die Produktion von Dystrophin verantwortlich ist. Dadurch bauen sich ihre vorhandenen Muskelzellen mit der Zeit ab und werden nach und nach durch Binde- und Fettgewebe ersetzt; Die Muskelkraft lässt im Krankheitsverlauf nach. Die ersten Symptome treten in der Regel im Alter von etwa fünf Jahren auf. Kinder mit der Krankheit beginnen, Schwierigkeiten mit Bewegungen zu haben, die sie vorher mit Leichtigkeit ausgeführt haben, zum Beispiel beim Treppensteigen oder beim Aufstehen vom Boden. Mit etwa zwölf Jahren können sie nicht mehr laufen und verlieren später die Beweglichkeit in Armen und Händen. Aufgrund der gleichzeitigen Atem- und Herzinsuffizienz erreicht die Mehrzahl der Patienten das 40. Lebensjahr nicht. DMD betrifft hauptsächlich Jungen, da die verantwortlichen Mutationen im Dystrophin-Gen auf dem X-Chromosom liegen.
Genschere entfernt defekte Gensequenz
Einem interdisziplinären Münchner Forscherteam unter Leitung von Wissenschaftlern der TUM ist es erstmals gelungen, das mutierte Dystrophin-Gen bei lebenden Schweinen zu korrigieren. Um die defekte Gensequenz aus der DNA der Muskel- und Herzzellen der Tiere herauszuschneiden, modifizierten die Forscher die Genschere Crispr-Cas9.„Diese Genschere ist hocheffizient und korrigiert gezielt das Dystrophin-Gen“, sagt Prof. Wolfgang Wurst, Entwicklungsgenetiker an der TUM und dem Deutschen Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt. Das durch den Gendefekt unlesbare Gen konnte dann wieder sinnvoll abgelesen werden, was eine erfolgreiche Proteinbiosynthese ermöglichte. Nun konnte das kürzere, aber stabil geformte Dystrophin-Protein die Muskelfunktion verbessern. Die behandelten Tiere waren weniger anfällig für Herzrhythmusstörungen und hatten eine erhöhte Lebenserwartung im Vergleich zu erkrankten Tieren, die keine Therapie erhielten.
Eine dauerhafte Therapie
"Muskel- und Herzzellen sind langlebige Zellverbände. Die Hälfte aller Herzmuskelzellen bleibt von Geburt an über den gesamten Lebenszyklus eines Menschen funktionsfähig", sagt Prof. Christian Kupatt, Kardiologe am TUM Klinikum rechts der Isar. „Das Genom einer Zelle wird für die Proteinbiosynthese verwendet, solange die Zelle lebt, und wenn eine Zelle einmal durch die Therapie beeinflusst wurde, bleibt sie korrigiert. Verändern wir also das Genom einer Herzmuskelzelle, ist die Korrektur ein langfristiger Erfolg, im Gegensatz zu den Ergebnissen bisheriger Methoden."
Therapieerfolg mit klinisch relevantem Modell
Die für das Dystrophin-Protein verantwortliche Gensequenz wurde in der Vergangenheit bereits erfolgreich korrigiert, allerdings in Mäusen und anderen Tiermodellen. „Unsere Ergebnisse sind sehr vielversprechend, da wir jetzt erstmals Therapieerfolge in einem klinisch relevanten Großtiermodell nachweisen konnten“, sagt Prof. Maggie W alter, Neurologin am Universitätsklinikum der LMU. Im Hinblick auf wichtige biochemische, klinische und pathologische Veränderungen spiegelt das Schweinemodell die Duchenne-Muskeldystrophie beim Menschen wider. „Da die Erkrankung in unserem Schweinemodell schneller fortschreitet, konnten wir die Wirksamkeit der Therapieansätze in überschaubarer Zeit verifizieren“, sagt Prof. Eckhard Wolf, Fachtierarzt der LMU Veterinärmedizin.
