UCLA-Forscher sind Teil eines internationalen Teams, das über die Verwendung einer Stammzellen-Gentherapie zur Behandlung von neun Menschen mit der seltenen, erblichen Blutkrankheit, die als X-chromosomale chronische granulomatöse Krankheit oder X-CGD bekannt ist, berichtete. Sechs dieser Patienten befinden sich jetzt in Remission und haben andere Behandlungen eingestellt. Bisher mussten sich Menschen mit X-CGD – die wiederkehrende Infektionen, verlängerte Krankenhausaufenth alte zur Behandlung und eine verkürzte Lebensdauer verursachen – auf Knochenmarkspenden verlassen, um eine Chance auf Remission zu erh alten.
"Mit dieser Gentherapie können Sie die eigenen Stammzellen eines Patienten anstelle von Spenderzellen für eine Transplantation verwenden", sagte Dr. Donald Kohn, ein Mitglied des Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA und leitender Autor des neuen Papiers, das heute in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde. "Dies bedeutet, dass die Zellen perfekt auf den Patienten abgestimmt sind und es eine viel sicherere Transplantation sein sollte, ohne das Risiko einer Abstoßung."
Menschen mit chronischer Granulomatose oder CGD haben eine genetische Mutation in einem von fünf Genen, die weißen Blutkörperchen dabei helfen, Bakterien und Pilze mit einem Ausbruch von Chemikalien anzugreifen und zu zerstören. Ohne diesen chemischen Abwehrschub sind Patienten mit der Krankheit viel anfälliger für Infektionen als die meisten Menschen. Die Infektionen können schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein, einschließlich Haut- oder Knocheninfektionen und Abszessen in Organen wie Lunge, Leber oder Gehirn. Die häufigste Form von CGD ist ein Subtyp namens X-CGD, der nur Männer betrifft und durch eine Mutation in einem Gen auf dem X-Chromosom verursacht wird.
Abgesehen von der Behandlung von Infektionen, sobald sie auftreten, und der Einnahme wechselnder Kurse von vorbeugenden Antibiotika, ist die einzige Behandlungsoption für Menschen mit CGD eine Knochenmarktransplantation von einem gesunden, passenden Spender. Knochenmark enthält Stammzellen, sogenannte hämatopoetische oder blutbildende Stammzellen, die weiße Blutkörperchen produzieren. Knochenmark von einem gesunden Spender kann funktionierende weiße Blutkörperchen produzieren, die Infektionen wirksam abwehren. Es kann jedoch schwierig sein, einen gesunden, passenden Knochenmarkspender zu identifizieren, und die Genesung von der Transplantation kann Komplikationen wie Graft-versus-Host-Krankheit und das Risiko einer Infektion und Transplantatabstoßung mit sich bringen.
"Patienten können mit diesen Knochenmarktransplantationen sicherlich besser werden, aber es erfordert, einen passenden Spender zu finden, und selbst mit einem passenden Spender gibt es Risiken", sagte Kohn. Die Patienten müssen sechs bis zwölf Monate lang Medikamente gegen Abstoßungsreaktionen einnehmen, damit ihr Körper das fremde Knochenmark nicht angreift.
Bei dem neuen Ansatz tat sich Kohn mit Mitarbeitern des britischen National He alth Service, des in Frankreich ansässigen Genethon, des U. S. National Institute of Allergy and Infectious Diseases an den National Institutes of He alth und des Boston Children's Hospital zusammen. Die Forscher entnahmen hämatopoetischen Stammzellen von X-CGD-Patienten und modifizierten die Zellen im Labor, um die genetische Mutation zu korrigieren. Dann wurden die eigenen genetisch veränderten Stammzellen der Patienten – die jetzt gesund und in der Lage sind, weiße Blutkörperchen zu produzieren, die den immunstärkenden Ausbruch von Chemikalien auslösen können – zurück in ihren eigenen Körper transplantiert. Während der Ansatz bei X-CGD neu ist, hat Kohn zuvor eine ähnliche Gentherapie mit Stammzellen entwickelt, um eine Form von schwerer kombinierter Immunschwäche (auch bekannt als Bubble-Baby-Krankheit) bei mehr als 50 Babys wirksam zu heilen.
Das virale Abgabesystem für die X-CGD-Gentherapie wurde von Professor Adrian Thrashers Team am Great Ormond Street Hospital, oder GOSH, in London, das mit Kohn zusammenarbeitete, entwickelt und verfeinert. Die Patienten waren zwischen 2 und 27 Jahre alt; vier wurden bei GOSH und fünf in den USA behandelt, darunter ein Patient bei UCLA He alth.
Zwei Personen in der neuen Studie starben innerhalb von drei Monaten nach Erh alt der Behandlung an schweren Infektionen, mit denen sie bereits vor der Gentherapie zu kämpfen hatten. Die sieben überlebenden Patienten wurden nach Erh alt der Stammzellen-Gentherapie 12 bis 36 Monate lang nachbeobachtet. Alle blieben frei von neuen CGD-bedingten Infektionen und sechs der sieben konnten ihre üblichen vorbeugenden Antibiotika absetzen.
"Keiner der Patienten hatte Komplikationen, die man normalerweise bei Spenderzellen sieht, und die Ergebnisse waren so gut wie bei einer Spendertransplantation - oder besser", sagte Kohn.
Weitere vier Patienten wurden behandelt, seit das neue Papier geschrieben wurde; alle sind derzeit frei von CGD-bedingten Neuinfektionen und es sind keine Komplikationen aufgetreten.
Orchard Therapeutics, ein Biotechnologieunternehmen, dessen wissenschaftlicher Mitbegründer Kohn ist, erwarb die Rechte an der in der Erprobung befindlichen X-CGD-Gentherapie von Genethon. Orchard wird mit Aufsichtsbehörden in den USA und Europa zusammenarbeiten, um eine größere klinische Studie durchzuführen, um diese innovative Behandlung weiter zu untersuchen. Ziel sei es, eine behördliche Zulassung zu beantragen, um die Behandlung kommerziell verfügbar zu machen, sagte Kohn.
Kohn und seine Kollegen planen, ähnliche Behandlungen für die anderen Formen von CGD zu entwickeln - verursacht durch vier andere genetische Mutationen, die die gleiche Immunfunktion wie X-CGD beeinflussen.
"Neben CGD gibt es auch andere Krankheiten, die durch fehlende Proteine in weißen Blutkörperchen verursacht werden und auf ähnliche Weise behandelt werden könnten", sagte Kohn.
