Viele Krankheiten entstehen durch Anomalien in unseren Kapillaren, winzigen, exquisit verzweigten Blutgefäßnetzwerken, die eine entscheidende Rolle für die Gewebegesundheit spielen. Forscher haben viel über die molekulare Kommunikation gelernt, die der Bildung und dem Wachstum von Kapillaren zugrunde liegt, aber viel weniger ist darüber bekannt, was dazu führt, dass diese kritischen Regulatoren der normalen Gewebefunktion zusammenbrechen und verschwinden.
"Kapillarregression (Verlust) ist ein unterschätztes, aber tiefgreifendes Merkmal vieler Krankheiten, insbesondere solcher, die Organe betreffen, die viel Sauerstoff benötigen, um richtig zu funktionieren", sagte George Davis, MD PhD, Professor für molekulare Pharmakologie und Physiologie an der University of South Florida He alth (USF He alth) Morsani College of Medicine, Tampa, Florida.
"Wenn wir wissen, wie Blutgefäße verändert werden oder anfangen zu brechen, sollten wir in der Lage sein, es pharmakologisch zu beheben", sagte Dr. Davis, ein Mitglied des USF He alth Heart Institute.
Ein Team unter der Leitung von Dr. Davis erweiterte das Verständnis darüber, wie sich Kapillaren zurückbilden, in einer Studie, die am 19. Dezember in der Zeitschrift Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology der American Heart Association veröffentlicht wurde. Die USF-Gesundheitsforscher arbeiteten mit dem Labor von Courtney Griffin, PhD, an der Oklahoma Medical Research Foundation zusammen.
Die Forscher entdeckten, dass drei wichtige proinflammatorische Mediatoren – Interlukin-1 beta (IL-1β), Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) und Thrombin – einzeln und insbesondere in Kombination direkt die bekanntermaßen auftretende Kapillarregression (Verlust) antreiben bei Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und bösartigem Krebs. Sie identifizierten auch Kombinationen von Arzneimitteln – neutralisierende Antikörper zur spezifischen Blockierung von IL-1β und TNFα oder Kombinationen von pharmakologischen Inhibitoren – die die Kapillarregression signifikant störten.
Kapillaren, die kleinsten und am häufigsten vorkommenden Blutgefäße unseres Körpers, verbinden Arterien mit Venen und tauschen Sauerstoff, Nährstoffe und Abfallstoffe zwischen dem Blutkreislauf und dem Gewebe im ganzen Körper aus. Das Davis-Labor züchtet dreidimensionale menschliche „Blutgefäßnetzwerke in einer Schale“unter definierten, serumfreien Bedingungen, um in die Komplexität einzutauchen, wie Kapillaren ihre Form annehmen, um gesundes Gewebe zu erh alten. Vor kurzem hat sein Team damit begonnen, das, was es mit diesem innovativen In-vitro-Modell gelernt hat, anzuwenden, um Krankheiten anzugreifen und möglicherweise vor Krankheiten zu schützen.
Für diese Studie kultivierten die Forscher zwei Arten menschlicher Zellen: Endothelzellen, die die innere Oberfläche von Kapillaren auskleiden, und Perizyten, die rekrutiert werden, um die äußere Oberfläche der mit Endothel ausgekleideten Röhren zu stärken. Die Querkommunikation zwischen diesen Zellen steuert, wie die Blutgefäßnetzwerke entstehen, sich verzweigen und stabilisieren. Makrophagen, eine Art von Immunzellen, wurden in den Zellkulturmedien aktiviert, um eine Gewebeverletzungsumgebung zu simulieren, die der Kapillarregression sehr förderlich ist.
Unter den wichtigsten Studienergebnissen:
- Von Makrophagen abgeleitete Moleküle IL-1β und TNFα, kombiniert mit Thrombin, bewirken selektiv, dass sich endothelial ausgekleidete Kapillarröhrchennetzwerke zurückbilden; Perizyten vermehren sich jedoch weiterhin um die degenerierenden Kapillaren. Warum die Perizyten verschont bleiben, bleibt eine faszinierende Frage, die beantwortet werden muss, aber Dr. Davis schlägt vor, dass diese widerstandsfähigeren Zellen zurückgelassen werden könnten, um bei der Reparatur von durch Entzündungen geschädigtem Gewebe zu helfen.
- IL-1β und TNFα, kombiniert mit Thrombin, induzieren eine einzigartige Reihe von molekularen Signalen, die zum Verlust von Blutgefäßen beitragen. Diese „Signalsignatur der Kapillarregression“steht im Gegensatz zu den physiologischen Signalwegen, die zuvor von Dr. Davis und anderen als charakteristisch für die Bildung und das Wachstum von Kapillaren identifiziert wurden.
- Bestimmte Arzneimittelkombinationen (zwei wurden von den Forschern identifiziert) können den durch IL-1β, TNFα und Thrombin geförderten Kapillarverlust blockieren.
Die USF-Gesundheitsforscher fanden mehrere andere entzündungsfördernde Moleküle, die den Kapillarverlust förderten, aber keines erwies sich als so stark wie IL-1β, TNFα und Thrombin, insbesondere wenn alle drei kombiniert wurden.
Antikörper, die den Wirkungen von IL-1β und TNFα entgegenwirken, werden bereits zur Behandlung von Patienten mit einigen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt, darunter Atherosklerose, rheumatoide Arthritis und Morbus Crohn. Und Ärzte verschreiben bestimmten Patienten mit Vorhofflimmern, tiefer Venenthrombose und Lungenembolie direkte Thrombinhemmer.
"Diese Medikamente sind da draußen und sie wirken. Unsere Daten deuten darauf hin, dass sie, wenn sie kombiniert werden, tatsächlich einen Gefäßzusammenbruch (früher im Krankheitsprozess) verhindern und die Ergebnisse verbessern können", sagte Dr. Davis.
Das USF-Gesundheitsteam plant zu untersuchen, wie eine abnormale Kapillarreaktion den Verlust von Zellen und Geweben beeinflussen kann, die für Krankheitszustände wie Sepsis, ischämische Herzkrankheit und Schlaganfall spezifisch sind. Ihr Modell von 3D-Blutgefäßnetzwerken kann auch leicht verwendet werden, um weitere potenzielle Arzneimittelkandidaten zu screenen, sagte Dr. Davis. „Wir haben einige vielversprechende (vorhandene) Medikamente zur Rettung der Kapillarregression identifiziert – aber es könnte mehr therapeutische Möglichkeiten geben."
