Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache und Behinderung in den Vereinigten Staaten. Mehr als 87 Prozent sind ischämische Schlaganfälle, die durch Verstopfung einer oder mehrerer Hirnarterien verursacht werden. Angesichts der begrenzten Fortschritte bei der Entwicklung von Behandlungen besteht ein dringender Bedarf an neuroprotektiven Wirkstoffen zur wirksamen Behandlung von Schlaganfällen.
Eine Studie des Schmidt College of Medicine der Florida Atlantic University verspricht eine neue Methode zur Behandlung von Schlaganfällen mit einem bereits von der FDA zugelassenen Medikament - dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GCSF). GCSF fördert die Entwicklung der Blutzellen und wird derzeit zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Neutropenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) eingesetzt und wurde erfolgreich mit sehr wenigen Nebenwirkungen bei Patienten eingesetzt, die eine Knochenmarktransplantation benötigen, um die Bildung von Blutzellen zu stimulieren.
Die im Journal of Biomedical Science veröffentlichte Studie ist die erste, die über die neuroprotektive Wirkung von GCSF gegen Autophagie und mitochondrialen Stress in vivo berichtet. Die Daten stützen die Hypothese, dass GCSF einer der wenigen Wachstumsfaktoren ist, die Infarkte reduzieren können, indem sie den Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) und der Mitochondrien verringern und gleichzeitig die Verh altensleistung verbessern.
Die Ergebnisse zeigten, dass GCSF die neurologischen Defizite verbesserte, die in den ersten Tagen nach einer zerebralen Ischämie auftreten, und die langfristigen Verh altensergebnisse verbesserte, während es gleichzeitig eine Erholungsreaktion der neuralen Vorläuferzellen stimulierte. Die Forscher testeten die Verh altensleistung bei Eck- und Bewegungstests, die als Indikator für Hirnverletzungen verwendet werden.
Unter Verwendung eines Mausmodells untersuchten die Forscher die Wirksamkeit von GCSF über die typische vierstündige thrombolytische Therapie (tPA) hinaus, einem Medikament zur Auflösung von Blutgerinnseln - dem Goldstandard zur Behandlung von Schlaganfällen bei globaler Ischämie. Sie untersuchten die überlebensfördernden Mechanismen von GCSF gegen Apoptose, die aus Autophagie, mitochondrialem Stress und ER-Stress resultiert.
"In den letzten Jahren haben viele Studien, einschließlich unserer, gezeigt, dass GCSF als endogener Wachstumsfaktor und Modulationsfaktor des Immunsystems in Modellen von neurologischen Erkrankungen wie Schlaganfall und traumatischen Hirnverletzungen von Vorteil ist", sagte Jang-Yen (John) Wu, Ph. D., korrespondierender Autor, Distinguished Professor of Biomedical Science am Schmidt College of Medicine der FAU und Mitglied des FAU Brain Institute (I-BRAIN). „Obwohl die antiapoptotische Aktivität von GCSF bei globaler zerebraler Ischämie berichtet wird, wurde dieser Mechanismus noch nicht vollständig erforscht.“
Forscher verwendeten einen mechanismusbasierten therapeutischen Ansatz für Schlaganfälle, um zunächst den Zusammenhang von mitochondrialer, Autophagie und ER-Stresshemmung bei der Schutzwirkung von GCSF zu untersuchen und dann relevante ER-Stresswege im bilateralen Verschluss der Halsschlagader zu analysieren (BCAO) Modell des Schlaganfalls. Sie bestätigten die Neuroprotektion der GCSF-Gentherapie im BCAO-Mausschlaganfallmodell durch eine Abnahme des Dynamin-related Protein (DRP1), eines Markers für mitochondrialen Stress, im Frontal- und Mittelhirn der mit GCSF behandelten Gruppe.
Die Anfangsdosis von GCSF wurde 24 Stunden nach der BCAO verabreicht, gefolgt von einer einmaligen Anwendung derselben Dosis für weitere drei Tage für insgesamt vier Verabreichungstage. Die Forscher untersuchten das Verh alten und verwendeten Immunblotting, um Schlüsselproteine bei ER-Stress, Autophagie und durch mitochondrialen Stress induzierter Apoptose zu analysieren. BCAO-Mäuse, die GCSF-Protein erhielten, zeigten signifikant weniger asymmetrisches Drehen im Ecktest als BCAO-Mäuse ohne GCSF. In den Verh altensassays löste GCSF eine erhöhte lokomotorische Sensibilisierung aus, die durch eine größere Aktivität im lokomotorischen Aktivitätstest bestätigt wurde, was die neuroprotektiven Eigenschaften des Arzneimittels demonstriert.
"Mehr als 15 Millionen Menschen weltweit leiden an einem Schlaganfall und unsere Studie liefert neue und wichtige Einblicke in den GCSF-induzierten Schutz in Bezug auf ER-Stress und durch mitochondrialen Stress aktivierte Apoptose", sagte Howard Prentice, Ph. D., korrespondierender Autor, Professor für Biomedizinische Wissenschaften am Schmidt College of Medicine der FAU und Mitglied von I-BRAIN der FAU. „Zukünftige Forschung muss sich darauf konzentrieren, die vollständigen Mechanismen aufzudecken, durch die GCSF das ER und die mitochondriale Homöostase aufrechterhält.“
Wu und Prentice haben GCSF als therapeutische Methode entwickelt, um neue Gehirnzellen aufzufüllen, da es das zentrale Nervensystem erh alten, den Zelltod unterdrücken und gleichzeitig sowohl Neurogenese als auch Angiogenese hervorrufen kann. GCSF wirkt aufgrund seiner neuroprotektiven Eigenschaften bei anderen neurologischen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit auf die gleiche Weise.
Wu und Prentice haben beim US-Patentamt (USPTO) ein Patent für die neuroprotektiven Eigenschaften von GCSF bei Schlaganfall erh alten. Wu und Dipnarine Maharaj, M. D., Maharaj Institute of Immune Regenerative Medicine, erhielten ebenfalls vom USPTO ein Patent für die Verwendung von GCSF zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Eine Patentanmeldung beim USPTO wurde auch von der WU für die neuroprotektiven und neurogenese-Eigenschaften der GCSF-Gentherapie zur Behandlung von Schlaganfall und Alzheimer-Krankheit eingereicht.
