Wissenschaftler am Baylor College of Medicine haben neue Beweise dafür gefunden, dass Gliome, eine tödliche Form von Hirntumoren, die Aktivität benachbarter Neuronen verändern und einen Teufelskreis beschleunigen, der tumorassoziierte Epilepsie und Tumorprogression antreibt.
Ihre in Nature veröffentlichten Ergebnisse zeigten, dass mehrere Varianten des PIK3CA-Gens die Tumorprogression antreiben und dass insbesondere zwei Varianten die Expression von Genen verändern, die an Synapsen beteiligt sind – Verbindungen, über die Neuronen kommunizieren.
"Unter Verwendung einer neuen funktionellen Genomik-Strategie enthüllt unsere Forschung ein dynamisches Zusammenspiel zwischen Gliomzellen und benachbarten Neuronen", sagte der korrespondierende Autor Dr. Benjamin Deneen, Professor für Neurochirurgie und im Zentrum für Stammzell- und Regenerative Medizin. „In dieser Hinsicht zeigen Gliomtumoren ein machiavellisches Verh alten – Gliomzellen bauen die neuronale Mikroumgebung in Richtung Hyperaktivität um, was wiederum auf den Tumor zurückwirkt und sein eigenes Wachstum fördert.“
Identifizierung von Genvarianten, die Gliom auslösen
Das ursprüngliche Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines experimentellen Systems, das es Forschern ermöglichen würde, neue Krebsgene in Mausmodellen von Gehirntumoren zu identifizieren. Um dieses Ziel zu erreichen, begann eine Zusammenarbeit zwischen dem Deneen-Labor und Baylor-Co-Autor Dr. Kenneth L. Scott. Gemeinsam haben sie ihr Gliom-Mausmodell gentechnisch zu einer neuartigen Hochdurchsatz-Screening-Plattform entwickelt, um diese PIK3CA-Varianten zu identifizieren.
Unter Verwendung ihrer neuartigen Screening-Plattform entdeckten die Forscher mehrere Varianten von PIK3CA, die die Entwicklung von Gliomen vorantreiben. Zwei der PIK3CA-Varianten mit den Namen C420R und H1047R stachen heraus, weil sie die stärksten Treiber der Tumorentwicklung waren. Interessanterweise sind einige der Gene, die spezifisch in C420R- und H1047R-Gliomen exprimiert werden, an der Synapsenbildung beteiligt, was darauf hindeutet, dass die Tumore das synaptische Gleichgewicht benachbarter Neuronen beeinflussen können.
"Diese Genvarianten produzieren Proteine, die sich nur in einer Aminosäure unterscheiden - den Bausteinen von Proteinen -, aber einige der Varianten erzeugen Tumore mit molekularen Profilen, die sich von den anderen stark unterscheiden. Das war eine ziemliche Überraschung und vielsagend uns, dass scheinbar ähnliche PIK3CA-Varianten die Gliombildung durch sehr unterschiedliche Mechanismen fördern", sagte Deneen, der auch Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center ist und den Marianne-und-Russell-Blatner-Lehrstuhl in Baylor innehat.
Gliom schafft Bedingungen, die seine eigene Progression begünstigen
Um diese unterschiedlichen Mechanismen zu untersuchen, konzentrierten sich Deneen und Kollegen auf die synaptischen Gensignaturen und stellten die Hypothese auf, dass diese Veränderungen in der synaptischen Genexpression zu Anfällen, Übererregbarkeit des Netzwerks und direkten synaptischen Veränderungen in ihrem Mausmodell des Glioms führen könnten. Um diese Studien durchzuführen, arbeitete Deneen mit dem Co-Autor Dr. Jeffrey L. Noebels, Professor für Neurologie, Neurowissenschaften sowie Molekular- und Humangenetik und Cullen Trust for He alth Care Stiftungslehrstuhl für Neurogenetik an der Baylor University zusammen.
"Es ist allgemein bekannt, dass ein synaptisches Ungleichgewicht zu umfangreichen Veränderungen der neuronalen Netzwerkkonnektivität und Erregbarkeit führen kann, was in einigen Fällen zu Anfallsaktivität führt", sagte Deneen. „Anfälle sind typisch für Gliom, aber die zugrunde liegenden zellulären und genetischen Mechanismen sind nicht gut verstanden. Wir haben diese Erkenntnis zum Anlass genommen, um zu untersuchen, ob verschiedene PIK3CA-Varianten Epilepsie bei Gliom auslösen können, und auch um mehr über die Mechanismen zu verstehen, durch die Tumore neuronale Erkrankungen fördern Übererregbarkeit."
Ihre Studien zeigten, dass Gliome, die von C420R- und H1047R-Varianten angetrieben werden, tatsächlich das frühe Einsetzen von Übererregbarkeit in Neuronen fördern, die den Tumor umgeben, und synaptische Netzwerke umgest alten, indem sie die Synapsenbildung induzieren. Mäuse mit diesen Tumoren hatten Anfälle, die viel früher auftraten als bei Mäusen mit Tumoren, die von anderen PIK3CA-Varianten verursacht wurden.
Indem sie tiefer in die Mechanismen eintauchten, die die Wirkung von C420R- und H1047R-Gliomen auf ihre Mikroumgebung vermitteln, entdeckten die Forscher, dass diese Gliome selektiv mehrere Moleküle der Glypican (GPC)-Familie sezernierten und dass GPC3 die Übererregbarkeit und den Synapsenumbau antreibt. Außerdem fanden sie heraus, dass GPC3 selbst die Gliombildung antreiben kann.
Diese Ergebnisse liefern den ersten Beweis für einen von Gliomen abgeleiteten Mechanismus, der die neuronale Mikroumgebung während der Tumorprogression manipuliert.
"Wir haben einen zentralen Mechanismus aufgedeckt, durch den Gliomzellen Neuronen verändern, um Umgebungsbedingungen im Gehirn zu schaffen, die das Wachstum unterstützen. Therapeutisch untersuchen wir aktiv, wie die Kommunikation zwischen Gliom und Neuron kurzgeschlossen werden kann, um Patienten zu behandeln mit diesen bösartigen Gehirntumoren", sagte Deneen.
