Die Entwicklung einer Therapie gegen Krebs bleibt eine der schwierigsten Herausforderungen in der medizinischen Forschung. Krebs verdankt seine berüchtigte Identität der Tatsache, dass die Krebszellen das eigene Immunsystem des Wirts nutzen, um zu wachsen und sich auszubreiten und schließlich tödlich zu werden. Immunzellen wie Makrophagen, die normalerweise kämpfen, um normale Zellen zu schützen, werden von bösartigen Krebszellen entführt und bevölkern die Umgebung der Tumore, wodurch sie zu Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) werden. Tatsächlich wurde festgestellt, dass das Krebsgewebe von Patienten, bei denen die Immuntherapie nicht erfolgreich war, tatsächlich reich an Makrophagen war, was die Verbindung zwischen dem Krebs und den TAMs bestätigt. Es sind diese TAMs, die Signalproteine wie Chemokine produzieren und die hemmenden Immun-Checkpoint-Freisetzungen auslösen, die eine immunsuppressive Tumorumgebung schaffen, die die Krebszellen schützt und ihr beschleunigtes Wachstum ermöglicht. Da es die TAMs sind, die die Ausbreitung von Krebszellen erleichtern, hat ihre Regulierung als therapeutische Strategie zur Krebsbekämpfung in den letzten Jahren an Aufmerksamkeit gewonnen.
Eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Yuya Terashima von der Tokyo University of Science sah darin eine Gelegenheit, den Bereich der Entwicklung neuartiger Krebsmedikamente zu erkunden. Ihre bahnbrechende Arbeit in Nature Immunology 2005 berichtete über die Entdeckung eines neuen Zielproteins namens FROUNT, das mit der Regulierung und Bewegung der TAMs verbunden ist. Da FROUNT die „Chemokin-Signalgebung“verstärkte, eine Art zellulärer Kommunikation, ein integraler Prozess für die TAM-Akkumulation und -Aktivität, war es daher direkt mit der TAM-Regulierung verbunden.
Das Team beschloss, diese Ergebnisse zu erweitern, um zu untersuchen, ob eine therapeutische Strategie formuliert werden kann, und hat seine Ergebnisse in Nature Communications veröffentlicht. Durch Tierversuche fanden die Forscher heraus, dass durch die Regulierung der FROUNT-Expression in TAMs das Krebswachstum unterdrückt werden konnte.
Um Nebenwirkungen zu reduzieren, entwickelte das Team dann auch eine unabhängige Strategie zur Begrenzung der Wirkung von FROUNT auf die Chemokin-Signalgebung durch Hemmung der Wechselwirkung zwischen den beiden. Das Team prüfte 131.200 Verbindungen und konzentrierte sich auf Disulfiram, ein Medikament zur Behandlung von Alkoholismus, das für sein Potenzial als Krebsmedikament bekannt ist. Es wurde festgestellt, dass dieses Medikament direkt an die FROUNT-Stelle bindet, wodurch FROUNT für die Interaktion mit den Komponenten der Chemokin-Signalübertragung nicht verfügbar ist. Über die Ergebnisse nachdenkend, erklärt Terashima: „Bei Tests an Mäusen hemmte Disulfiram die Bewegung von Makrophagen und unterdrückte das Wachstum von Krebszellen. Daher stellen unsere Ergebnisse eine neue Krebsbehandlungsstrategie dar, die das Wachstum von schwer zu behandelnden Krebszellen unterdrücken kann reagieren auf Immuncheckpoints, wenn sie in Kombination mit Disulfiram verwendet werden."
Das Team treibt nun die Grenzen des Befundes weiter voran und hat mit der klinischen Forschung am National Cancer Center Hospital East begonnen. Terashima verdeutlicht den Grundriss für die weitere Forschung: „Da Makrophagen ein Problem bei verschiedenen Arten von Krankheiten darstellen, können die Indikationen für FROUNT-Hemmer für ein breites Spektrum von Krankheiten in Betracht gezogen werden.“Tatsächlich erwartet das Team, dass dies die erste therapeutische Strategie zur Regulierung von TAMS ist, und hofft, dass ein besseres Verständnis der Korrelation zwischen der Hemmung des Zielproteins FROUNT und TAMs ein vielversprechendes Bild für die Zukunft neuartiger therapeutischer Strategien zeichnet.
