Milliarden von Herzmuskelzellen gehen bei einem Herzinfarkt verloren. Das menschliche Herz kann diese verlorenen Zellen nicht wieder auffüllen, daher besteht der Standardreparaturmechanismus darin, eine Herznarbe zu bilden. Während diese Narbe anfangs gut funktioniert, um eine Ventrikelruptur zu vermeiden, ist die Narbe dauerhaft, sodass sie schließlich zu Herzversagen führen wird und das Herz nicht mehr so effizient pumpen kann wie vor dem durch den Herzinfarkt verursachten Schaden.
Zebrafisch, ein in Südasien beheimateter Süßwasserfisch, ist dafür bekannt, dass er sein Herz nach einer Schädigung aufgrund der Bildung einer vorübergehenden Narbe vollständig regenerieren kann, wenn neue Herzmuskelzellen gebildet werden. Professor Paul Riley und sein Team an der Universität Oxford haben sich bemüht, die Zusammensetzung der Herznarbe bei verschiedenen Tieren zu verstehen und zu vergleichen, um zu untersuchen, ob sie so moduliert werden kann, dass sie zu einer vorübergehenderen Narbe wie der des Zebrafischs wird, und daher möglicherweise eine Herzinsuffizienz bei Herzinfarktpatienten vermeiden.
Dazu verwendeten die Forscher drei verschiedene Modelle zur Untersuchung der Herzreparatur und -regeneration; das erwachsene Mausherz, das sich ähnlich wie das menschliche Herz verhält, das neugeborene Mausherz, das sich bis zu 7 Tage nach der Geburt regenerieren kann, bevor es diese Fähigkeit mit zunehmendem Alter der Maus verliert, und der Zebrafisch, der das Herz bis zu regenerieren kann Erwachsensein durch Bildung einer vorübergehenden Narbe.
Professor Paul Riley sagte: „Bisherige Bemühungen, Herzinfarkte mit Zellersatzstrategien zu behandeln, sind mit enttäuschenden klinischen Studienergebnissen weitgehend gescheitert. Ein Grund dafür ist die lokale Umgebung, in der die neuen Zellen entstehen: eine zytotoxische Mischung von Entzündungen und Fibrose, was deren Einwachsen und Integration in überlebtes Herzgewebe verhindert. Folglich besteht ein dringender ungedeckter klinischer Bedarf, die lokale Verletzungsumgebung für einen effizienten Ersatz von verlorenem Gewebe zu konditionieren. Hauptziele dafür sind die Immunzellen, die nach einer Verletzung in das Herz eindringen was Entzündungen verursacht, und der Prozess der Narbenbildung selbst (Fibrose), bei dem Immunzellen den Myofibroblasten signalisieren, Kollagen abzulagern."
Das Team konzentrierte seine Bemühungen auf die Untersuchung des Verh altens von Makrophagen, Zellen, die normalerweise mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden und Infektionen im Körper bekämpfen, wenn sie den drei Umgebungen nach einer Verletzung ausgesetzt sind. Sie extrahierten Makrophagen aus jedem Modell, um ihre Genexpression zu untersuchen. Sowohl bei Maus- als auch bei Fischmakrophagen stellten sie fest, dass sie Anzeichen dafür zeigten, dass sie direkt an der Bildung der Moleküle beteiligt waren, die einen Teil der Herznarbe bilden, insbesondere von Kollagen, dem wichtigsten beteiligten Protein.
BHF CRE Intermediate Transition Research Fellow und leitende Forscherin Dr. Filipa Simões sagte: "Diese Information ist wichtig und ziemlich bemerkenswert, da bis heute nur kardiale Myofibroblasten an der direkten Bildung einer Narbe im Herzen beteiligt sind."
"Um weiter zu untersuchen, ob Makrophagen tatsächlich direkt zur Narbe beigetragen haben, haben wir diese Makrophagen sowohl in Fisch- als auch in Mäuseherzen transplantiert, die zuvor verletzt worden waren, wo Kollagene mit grün fluoreszierendem Protein (GFP) als markiert wurden Art, die Genexpression zu verfolgen. Wir schauten 3 Wochen später nach, dem Zeitpunkt, an dem die Narbe abgelagert wurde, und wir waren sehr überrascht zu sehen, dass ein Teil der gebildeten Narbe in seiner Zusammensetzung grün war, was wirklich zeigte, dass Makrophagen Kollagen hochregulieren können, exportieren sie in die extrazelluläre Matrix und lagern sich in der Narbe ab."
"Wir haben eine neue evolutionär konservierte Rolle für Makrophagen identifiziert, die das derzeitige Dogma, dass Myofibroblasten die einzigen Zellen sind, die zur Herznarbe beitragen, wirklich in Frage stellt, von dem wir glauben, dass es auch auf das menschliche Herz angewendet werden könnte."
"Um das Herz effektiv zu reparieren, brauchen Sie im Großen und Ganzen zwei Dinge: Erstens müssen Sie die permanente Narbe in eine vorübergehende Narbe umwandeln und zweitens müssen Sie alle Herzmuskelzellen und Blutgefäße, die es gab, wieder auffüllen durch Verletzungen verloren. Unsere Studie hilft, den ersten Teil des Problems anzugehen, da wir Makrophagen als neue Spieler bei der Hinterlegung der Narbe identifiziert haben. Bevor wir jedoch zu klinischen Studien übergehen und Herzinfarktpatienten helfen können, müssen wir sie durchführen grundlegendere Grundlagenforschung, um den Mechanismus zu verstehen, durch den Makrophagen zur Narbe beitragen können."
Die Studie wird von der British Heart Foundation (BHF) finanziert. Professor Jeremy Pearson, Associate Medical Director am BHF, sagte: „Unser Herz hat Mühe, sich nach den durch einen Herzinfarkt verursachten Schäden selbst zu reparieren. Dies kann zu Herzversagen führen, einer unheilbaren Erkrankung mit schlechteren Überlebensraten als bei vielen Krebsarten. Wir brauchen dringend um Wege zu finden, das Herz zu reparieren, wenn es beschädigt ist.
"Makrophagen sind ein wichtiger Teil unseres Immunsystems, sie entfernen abgestorbene und absterbende Zellen und helfen bei der Reparatur von beschädigtem Gewebe. Indem sie zeigen, dass Makrophagen Kollagen produzieren, ein wichtiger Bestandteil des Narbengewebes, könnte diese Forschung zu neuen Wegen führen Verbesserung der Reparatur nach einem Herzinfarkt."
