Die University of Alabama in Birmingham und Southern Research haben einen neuen Medikamentenkandidaten entdeckt, der einen großen Fortschritt in der Behandlung von Diabetes darstellt.
Das experimentelle Medikament wurde an isolierten Bauchspeicheldrüseninseln von Mensch und Maus, Maus- und Rattenzellkulturen und Tiermodellen für Typ-1- und Typ-2-Diabetes getestet und verbesserte vier nachteilige Eigenschaften von Diabetes signifikant: Hyperglykämie, bekannt als hoher Blutzucker; Hyperglukagonämie, Erhöhung des Hormons Glukagon, das den Wirkungen von Insulin entgegenwirkt, die Glukoseproduktion fördert und den Blutzucker erhöht; übermäßige Produktion von Glukose durch die Leber; und Fettleber, bekannt als hepatische Steatose.
Der Arzneimittelkandidat SRI-37330 ist ein ungiftiges kleines Molekül, das Mäuse effektiv vor Streptozotocin- und Fettleibigkeits-induziertem Diabetes rettete und die Glukosehomöostase verbesserte.
Eine in der Zeitschrift Cell Metabolism veröffentlichte Studie beschreibt die starken antidiabetischen Eigenschaften dieser neu entwickelten chemischen Verbindung. Die Forscher unter der Leitung von Anath Shalev, M. D., Direktor des Comprehensive Diabetes Center der UAB, sagten, dass „im Vergleich zu derzeit verfügbaren Diabetestherapien die Verbindung einen eindeutigen, wirksamen und äußerst vorteilhaften Ansatz zur Behandlung von Diabetes bieten kann.“
"Während die Sicherheit und Wirksamkeit von SRI-37330 beim Menschen noch bestimmt werden muss", sagte Shalev, "ist es bei menschlichen Inseln hochwirksam, oral bioverfügbar und wird von Mäusen gut vertragen."
SRI-37330 wurde durch zwei Jahrzehnte der Forschung von Shalev entdeckt, gefolgt von einem Hochdurchsatz-Screening von 300.000 Verbindungen und einer umfassenden Optimierung der medizinischen Chemie bei Southern Research mit Hauptsitz in Birmingham.
Diabetes ist eine Krankheit, die zwei Hormone betrifft - Insulin und Glukagon. Bei gesunden Personen hilft Insulin den Zellen, Glukose aus dem Blut aufzunehmen, wenn der Glukosespiegel hoch ist, und Glukagon hilft der Leber, Glukose in den Blutkreislauf freizusetzen, wenn der Glukosespiegel niedrig ist. Bei Diabetes ist die Insulinfreisetzung verringert, die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin kann abnehmen und die Glucagonfreisetzung ist übermäßig. Dies kann zu einem Teufelskreis steigender Blutzuckerwerte führen.
SRI-37330 scheint günstig auf Pankreasinseln zu wirken, die die beiden Hormone produzieren, und auch auf die Leber.
Diabetes betrifft 425 Millionen Menschen weltweit und mehr als 30 Millionen in den Vereinigten Staaten. Es ist eine wachsende Epidemie, bei der jedes Jahr 1,5 Millionen Amerikaner neu diagnostiziert werden. Die von Shalev geleiteten vorklinischen Studien deuten darauf hin, dass das potenzielle Medikament SRI-37330 sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes von Vorteil sein könnte, einschließlich schlanker und fettleibiger Personen. Außerdem scheint Diabetes eine bedeutende Komorbidität in der aktuellen COVID-19-Pandemie zu sein.
Die 80 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten, die an Prädiabetes leiden, könnten ebenfalls von dem potenziellen Medikament profitieren. Darüber hinaus deutete die Wirksamkeit von SRI-37330 bei der Reduzierung der Fettleber bei Mäusen darauf hin, dass es möglicherweise ein Potenzial zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettleber hat, von der etwa 100 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und 1 Milliarde weltweit betroffen sind.
Der Weg zur Entdeckung von SRI-37330 begann vor 18 Jahren, als Shalev und Kollegen das Protein TXNIP – ausgesprochen „tix-nip“– als das wichtigste Glucose-induzierte Gen in menschlichen Inseln, den Zellgruppen, identifizierten die Bauchspeicheldrüse, die Insulin und Glukagon produziert. Darauf folgte ihre Arbeit, die zeigte, dass TXNIP die Inselfunktion und das Überleben negativ beeinflusste, was darauf hindeutet, dass TXNIP eine wichtige nachteilige Rolle bei Diabetes spielen könnte.
In früheren Forschungen zeigten Shalev und Kollegen auch, dass TXNIP in verschiedenen Mausmodellen von Diabetes und in diabetischen menschlichen Inseln erhöht war und dass die Deletion des TXNIP-Gens Mäuse vor Diabetes schützte und positive Auswirkungen auf die Biologie der Pankreasinseln hatte. Insgesamt deuteten diese Daten darauf hin, dass die Suche nach einem TXNIP-Inhibitor einen neuen Ansatz für die Diabetesbehandlung bieten könnte.
Studiendetails
Einige Details der aktuellen Studie - die 10 Jahre Arbeit abdeckt - beziehen sich auf die hemmende Wirkung von SRI-37330 auf das TXNIP-Gen. SRI-37330 hemmte die Aktivität des TXNIP-Promotors um 70 Prozent und zeigte eine dosisabhängige Hemmung von TXNIP-mRNA und -Protein.
RNA-Sequenzierung isolierter menschlicher Pankreasinseln, die mit SRI-37330 behandelt wurden, zeigte, dass die TXNIP-Signalübertragung gehemmt wurde, wie durch eine Reihe von hoch- und herunterregulierten Genen gezeigt wurde. Es zeigte sich ferner, dass SRI-37330 spezifisch TXNIP hemmte, aber nicht andere Mitglieder der Arrestin-Familie oder die allgemeine Transkription.
Wichtig ist, dass das Shalev-Labor zuvor gezeigt hat, dass die unspezifische Hemmung der TXNIP-Signalübertragung durch den Kalziumkanalblocker Verapamil positive Auswirkungen auf Menschen mit kürzlich aufgetretenem Typ-1-Diabetes hat, was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz übertragbar sein könnte.
Zu beachten ist, dass SRI-37330 bei der Reduzierung von TXNIP im nanomolaren Bereich wirksam ist, eine orale Bioverfügbarkeit von 95 Prozent aufweist, keine Zytotoxizität in vitro und keine Toxizität bei Mäusen zeigt, selbst bei Dosen, die etwa 10-mal höher als die therapeutische sind Dosis und wurde bereits in Ames-Mutagenitätsassays, CYP450-Hemmung, hERG-Hemmung und Eurofins SafetyScreen auf Off-Target-Verbindlichkeiten negativ getestet, einschließlich keiner Hemmung von Calciumkanälen.
Erstaunlicherweise führte die Zugabe von SRI-37330 zum Trinkwasser von fettleibigen diabetischen db/db-Mäusen, einem Modell für schweren Typ-2-Diabetes, innerhalb weniger Tage zu einer Normalisierung ihres Blutzuckers. In ähnlicher Weise schützte SRI-37330 auch Mäuse vor Streptozotocin-induziertem Diabetes, einem Modell für Typ-1-Diabetes. Bemerkenswert ist, dass SRI-37330 eine noch bessere Blutzuckerkontrolle erreichte als zwei der führenden oralen Antidiabetika, Metformin und Empagliflozin.
"Zusammen mit der Tatsache, dass SRI-37330 auch nach dem Einsetzen von manifestem Diabetes wirksam war, sowie wenn es nur zweimal täglich per Schlundsonde verabreicht wurde, ist dies besonders vielversprechend und erhöht die Möglichkeit, dass SRI-37330 letztendlich wirksam sein könnte zu einem dringend benötigten oralen Medikament führen, das auch bei Typ-1-Diabetes eingesetzt werden könnte", sagte Shalev.
Überraschenderweise senkte SRI-37330 den Blutzuckerspiegel hauptsächlich über die Senkung des Serumglukagonspiegels und die Hemmung der basalen Glukoseproduktion aus der Leber. Diese Wirkungsweise unterscheidet sich stark von der derzeit verwendeter Antidiabetika.
Trotz der Verringerung der Glukagonfreisetzung von Pankreasinseln und der Glukoseproduktion durch die Leber durch SRI-37330 verursachte der Inhibitor selbst im Zusammenhang mit Insulin- induzierte Hypoglykämie.
Ein weiteres überraschendes Ergebnis – und im Gegensatz zu früheren Versuchen, die Glukagonfunktion zur Behandlung von Diabetes zu hemmen – verbesserte der Inhibitor die schwere Fettleber, die bei fettleibigen diabetischen db/db-Mäusen beobachtet wurde, dramatisch. „Dies wirft nun die faszinierende Möglichkeit auf“, sagte Shalev, „dass SRI-37330 auch im Zusammenhang mit einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, einer häufig mit Diabetes und/oder Fettleibigkeit verbundenen Komplikation, von Vorteil sein könnte.
"Zusammenfassend", sagte Shalev, "haben unsere Studien ein neues substituiertes Chinazolinsulfonamid, SRI-37330, identifiziert, das oral bioverfügbar ist, ein günstiges Sicherheitsprofil hat und die TXNIP-Expression und -Signalgebung in Maus- und menschlichen Inseln hemmt, hemmt die Glukagonsekretion und -funktion, senkt die hepatische Glukoseproduktion und hepatische Steatose und zeigt starke antidiabetische Wirkungen in Mausmodellen von Typ-1- und Typ-2-Diabetes."
