Analysen von Lungenflüssigkeitszellen von COVID-19-Patienten, die auf dem schnellsten Supercomputer der Nation durchgeführt wurden, weisen auf Genexpressionsmuster hin, die die durch die Reaktion des Körpers auf SARS-CoV-2 hervorgerufenen außer Kontrolle geratenen Symptome erklären könnten.
Ein Team unter der Leitung von Dan Jacobson vom Oak Ridge National Laboratory des Energieministeriums verwendete den Summit-Supercomputer am ORNL, um Gene aus Zellen in der Lungenflüssigkeit von neun COVID-19-Patienten im Vergleich zu 40 Kontrollpatienten zu analysieren.
Die Computeranalysen legen nahe, dass Gene, die mit einem der für die Senkung des Blutdrucks verantwortlichen körpereigenen Systeme – dem Bradykinin-System – in den Lungenflüssigkeitszellen derjenigen, die mit dem Virus infiziert sind, übermäßig „angesch altet“sind. Die Ergebnisse wurden in eLife veröffentlicht.
Basierend auf ihren Analysen geht das Team davon aus, dass Bradykinin – die Verbindung, die Blutgefäße erweitert und sie durchlässig macht – im Körper von COVID-19-Patienten überproduziert wird; verwandte Systeme tragen entweder zur Überproduktion bei oder können den Prozess nicht verlangsamen. Übermäßiges Bradykinin führt zu undichten Blutgefäßen, wodurch sich Flüssigkeit in den Weichteilen des Körpers ansammeln kann.
Viel Aufmerksamkeit hat sich auf den sogenannten Zytokinsturm gerichtet, eine schwere Reaktion, bei der der Körper einen Überschuss an Zytokinen freisetzt, einer Vielzahl kleiner Proteine, die helfen, das Immunsystem zu regulieren. Jacobsons Team glaubt, dass stattdessen ein Bradykinin-Sturm für einen Großteil der viralen Pathogenese verantwortlich sein könnte. Wenn das Modell des Krankheitsmechanismus des Teams genau ist und durch experimentelle Analysen untermauert wird, könnte dies bedeuten, dass vorhandene Medikamente umfunktioniert werden könnten, um die Pathogenese von COVID-19 zu verlangsamen. Dies würde umfangreiche klinische Studien mit Arzneimitteln erfordern, die derzeit zur Behandlung anderer Erkrankungen im Zusammenhang mit Bradykinin eingesetzt werden.
"Wenn wir diese Pathogenese bei schweren Patienten blockieren können, können wir verhindern, dass die menschliche Reaktion über Bord geht, und ihrem Immunsystem Zeit geben, das Virus abzuwehren, damit sie sich erholen können", sagte Jacobson.
Der Bradykinin-Sturm könnte die Vielzahl von Symptomen erklären, unter denen COVID-19-Patienten leiden, wie Muskelschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen und verminderte kognitive Funktionen. Ähnliche Symptome treten auch bei Patienten mit anderen Erkrankungen im Zusammenhang mit Bradykinin auf, wie z.
"Dies ist eine dieser seltenen Zeiten, in denen man wirklich alles mit einem Heureka-Moment in Verbindung bringen kann", sagte Jacobson, wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Biosciences Division des ORNL. „Ich habe mir Daten angesehen und plötzlich einige sehr unterschiedliche Muster in den Signalwegen des Renin-Angiotensin- und Bradykinin-Systems gesehen. Das veranlasste uns, die Genfamilien des Blutdruckregulationssystems genau zu untersuchen.“Das Renin-Angiotensin-System oder RAS und der Bradykinin-Weg regulieren den Blutdruck und den Flüssigkeitshaush alt im Körper.
Unter Verwendung der Supercomputer Summit und Rhea in der Oak Ridge Leadership Computing Facility verglich das Team die Gene von COVID-19-Patienten mit einer Kontrollgruppe und analysierte Genexpressionsdaten im Populationsmaßstab - 17.000 Proben von nicht infizierten Personen - um zu sehen, welche Gene normalerweise koexprimiert oder gleichzeitig ein- oder ausgesch altet wurden.
Summit ist derzeit der leistungsstärkste Supercomputer der Nation mit einer theoretischen Spitzenleistung von 200 Petaflops oder 200 Billiarden Berechnungen pro Sekunde. Jacobson und seine Kollegen benötigten die Leistung von Summit, um 2,5 Milliarden Korrelationsberechnungen durchzuführen, die ihnen halfen, die normalen Regelkreise und Beziehungen für die interessierenden Gene zu verstehen. Mit Summit hat das Team die Berechnungen in einer Woche abgeschlossen, anstatt Monate damit zu verbringen, sie auf einem Desktop-Computer durchzuführen.
Forscher fanden eine erhöhte Expression von Enzymen, die die Produktion von Bradykinin auslösen können, und eine verringerte Expression von Enzymen, die Bradykinin abbauen würden – der perfekte Sturm. Das Team entdeckte auch, dass ein Enzym, das die Bradykinin-Kaskade verhindert – das Angiotensin-Converting-Enzym, bekannt als ACE – bei COVID-19-Patienten weniger exprimiert wurde. Es ist bekannt, dass mindestens zehn bestehende Medikamente auf die spezifischen Signalwege wirken, die Jacobsons Team untersucht hat, aber es sind groß angelegte klinische Studien erforderlich, um festzustellen, ob sie bei der Behandlung von COVID-19 wirksam sein könnten.
"Wir glauben, dass, wenn Sie die Hemmung an der Spitze dieses Weges aufheben, Sie mit einer außer Kontrolle geratenen Kaskade enden, die zu einer Öffnung der Blutgefäße führt, wodurch sie undicht werden, " sagte Jacobson. „Wenn das in der Lunge passiert, ist das nicht gut. Immunzellen, die normalerweise in den Blutgefäßen enth alten sind, fluten in das umliegende infizierte Gewebe und verursachen Entzündungen."
Die Lungen von COVID-19-Patienten enth alten bekanntermaßen eine erhöhte Menge an Hyaluronsäure, einer klebrigen Substanz, die im Bindegewebe vorkommt und etwa das 1.000-fache ihres Eigengewichts an Wasser einfangen kann, um ein Hydrogel zu bilden. Das Team fand auch heraus, dass Gene in den Zellen von COVID-19-Patienten die Produktion der Substanz erhöhten und ihren Abbau verringerten. Die Ergebnisse legen nahe, dass weitere experimentelle Untersuchungen von Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie die Synthese von Hyaluronsäure verlangsamen, und der an diesem Prozess beteiligten Mechanismen gerechtfertigt sind.
"Wenn die Lunge zu viel Hyaluronsäure enthält, ist es, als würde man versuchen, durch Wackelpudding zu atmen", sagte Jacobson. „Es ist ein Punkt erreicht, an dem es egal ist, wie viel Sauerstoff man hineinpumpt, weil die Alveolen in der Lunge mit diesem Hydrogel gefüllt sind. Mit diesem Überschuss an Hyaluronsäure kann jegliches Wasser aus den Blutgefäßen austreten Bradykinin wird diese Struktur aufsaugen und die Lungen werden wie ein Wasserballon."
Das Team verwendete auch die Compute and Data Environment for Science (CADES) am ORNL, um zu bestimmen, welche Gene in den RAS-Bradykinin-Signalwegen Vitamin-D-Bindungsstellen aufweisen. Die Ergebnisse ihrer Analysen könnten Wissenschaftlern helfen, durch Experimente festzustellen, welche Teile dieser Signalwege möglicherweise durch Vitamin D beeinflusst werden könnten. Da Vitamin D hilft, das RAS zu regulieren, und Vitamin-D-Mangel bereits mit schwereren Erkrankungen bei COVID-19-Patienten in Verbindung gebracht wurde, sagte Jacobson sagte, es sei ein weiteres Molekül, das es wert ist, weiter untersucht zu werden.
Das Forschungsteam umfasste Kollegen des ORNL, der University of Tennessee, Knoxville, der Yale School of Medicine, des U. S. Department of Veterans Affairs, des Versiti Blood Research Institute, der University of Kentucky und des Cincinnati Children's Hospital Medical Center.
Das OLCF ist eine Benutzereinrichtung des DOE Office of Science am ORNL.
Die Forschung des Teams wurde durch das Laboratory Directed Research and Development Program des ORNL unterstützt; das DOE Office of Science über das National Virtual Biotechnology Laboratory, ein Konsortium nationaler DOE-Labors, die sich auf die Reaktion auf COVID-19 konzentrieren und durch das Coronavirus CARES Act finanziert werden; und die National Institutes of He alth.
