UT Südwestliche Wissenschaftler haben Schlüsselgene identifiziert, die an Gehirnwellen beteiligt sind, die für die Kodierung von Erinnerungen ausschlaggebend sind. Die Ergebnisse, die diese Woche online in Nature Neuroscience veröffentlicht wurden, könnten schließlich zur Entwicklung neuartiger Therapien für Menschen mit Gedächtnisverluststörungen wie der Alzheimer-Krankheit und anderen Formen von Demenz verwendet werden.
Das Erstellen einer Erinnerung beinh altet Gruppen von Gehirnzellen, die gemeinsam auf verschiedenen Frequenzen feuern, ein Phänomen, das als neuronale Oszillationen bekannt ist. Allerdings erklären die Studienleiter Bradley C. Lega, M. D., außerordentlicher Professor für neurologische Chirurgie, Neurologie und Psychiatrie, und Genevieve Konopka, Ph. D., außerordentliche Professorin für Neurowissenschaften, dass die genetische Grundlage dieses Prozesses nicht klar ist.
"In der Neurowissenschaft gibt es seit 100 Jahren ein berühmtes Sprichwort: Neuronen, die zusammen feuern, verdrahten sich", sagt Lega. „Wir wissen, dass am Lernen beteiligte Zellen in Gruppen feuern und durch den Einfluss dieser Schwingungen neue Verbindungen eingehen. Aber wie Gene diesen Prozess beim Menschen regulieren, ist völlig unbekannt.“
Lega und Konopka, beide Mitglieder des Peter O'Donnell Jr. Brain Institute, arbeiteten an einer früheren Studie zusammen, um diese Frage zu untersuchen, indem sie Daten über neuronale Oszillationen von Freiwilligen sammelten und statistische Methoden verwendeten, um diese Informationen mit Daten zu verbinden Genaktivität, die von postmortalen Gehirnen gesammelt wurde. Obwohl diese Ergebnisse eine vielversprechende Liste von Genen identifizierten, gab es laut Konopka einen erheblichen Mangel in der Forschung: Die Oszillations- und genetischen Daten stammten von verschiedenen Gruppen von Individuen.
Vor kurzem nutzte das Duo eine noch nie dagewesene Gelegenheit – es führte eine ähnliche Studie an Patienten durch, die sich Operationen unterziehen mussten, bei denen beschädigte Teile ihres Gehirns entfernt wurden, um ihre Epilepsie unter Kontrolle zu bringen.
Die Forscher arbeiteten mit 16 Freiwilligen der Epilepsie-Überwachungseinheit von UT Southwestern zusammen, wo Epilepsiepatienten mehrere Tage bleiben, bevor sie operiert werden, um die beschädigten Teile ihres Gehirns zu entfernen, die Anfälle auslösen. Elektroden, die während dieser Zeit in das Gehirn dieser Patienten implantiert wurden, helfen ihren Chirurgen nicht nur dabei, den Fokus des Anfalls genau zu identifizieren, sagt Lega, sondern können auch wertvolle Informationen über die inneren Abläufe des Gehirns liefern.
Während der Aufzeichnung der elektrischen Aktivität in den Gehirnen von 16 Freiwilligen ließen die Forscher sie "freie Erinnerungsaufgaben" erledigen, bei denen sie eine Liste mit 12 Wörtern lasen, eine kurze mathematische Aufgabe lösten, um sie abzulenken, und sich dann an so viele erinnerten Worte wie möglich. Während diese Patienten die Wortlisten auswendig lernten, wurden ihre Gehirnströme aufgezeichnet, wodurch ein Datensatz entstand, der sich von Person zu Person leicht unterschied.
Ungefähr sechs Wochen später unterzog sich jeder Freiwillige einer temporalen Lobektomie – Entfernung des Temporallappens des Gehirns – um seine Anfälle zu heilen. Dieses Areal dient häufig als Auslöser epileptischer Anfälle und ist auch wichtig für die Gedächtnisbildung. Innerhalb von fünf Minuten nach der Operation wurde das beschädigte Hirngewebe zur Untersuchung zur Beurteilung der genetischen Aktivität eingeschickt.
Konopkas Team führte zunächst eine Sequenzierung ganzer RNA durch, eine Technik, die aktive Gene identifiziert, in Schläfenlappenproben, die alle Zelltypen des Gehirns enthielten. Unter Verwendung statistischer Techniken, die diese Aktivität mit den neuralen Oszillationen der Patienten während der Aufgabe des freien Abrufs verknüpften, identifizierten die Forscher 300 Gene, die anscheinend eine Rolle bei der Oszillationsaktivität spielen. Die Forscher grenzten diese Zahl auf ein Dutzend "Hub-Gene" ein, die anscheinend separate Gennetzwerke kontrollieren.
Als nächstes untersuchten die Forscher die Aktivität dieser Hub-Gene in verschiedenen Zelltypen innerhalb der Proben. Überraschenderweise fanden sie heraus, dass mehrere dieser Knotenpunkte nicht in den Nervenzellen selbst aktiv waren, sondern in einer anderen Zellpopulation, die als Glia bekannt ist. Diese Zellen bieten Unterstützung und Schutz für Nervenzellen, einschließlich der Herstellung der Fettschicht, die Nervenzellen isoliert, damit sie elektrische Signale effizient weiterleiten können.
Schließlich verwendeten die Forscher eine Technik namens ATAC-seq, die DNA-Bereiche identifiziert, die für Moleküle, sogenannte Transkriptionsfaktoren, offen sind, um sich an Gene anzuheften und diese zu aktivieren. Mit diesem Ansatz verfeinerten sie SMAD3, ein Gen, das als Hauptregulator zu dienen scheint, um die Aktivität vieler der Hub-Gene und der Gene, die sie im Gegenzug kontrollieren, zu kontrollieren.
Konopka und Lega stellen fest, dass mehrere der Gene, die sie als wichtig für menschliche neuronale Oszillationen identifizierten, mit anderen Störungen in Verbindung gebracht wurden, die das Lernen und Gedächtnis beeinträchtigen können, wie Autismus-Spektrum-Störung, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, bipolare Störung und Schizophrenie. Mit weiterer Erforschung dieser Gene und der Netzwerke, in denen sie operieren, könnte es schließlich möglich sein, ausgewählte Gene mit Arzneimitteln anzugreifen, um das Gedächtnis bei Personen mit diesen und anderen Erkrankungen zu verbessern, sagen die Forscher.
"Das gibt uns einen Einstiegspunkt", sagt Konopka, ein Jon-Heighten-Stipendiat in der Autismusforschung. "Es ist etwas, worauf wir uns konzentrieren können, um mehr über die Grundlagen des menschlichen Gedächtnisses zu erfahren."
