Ein Protein, das einen wesentlichen Schutz vor freien Radikalen innerhalb der Zelle bietet, provoziert schädliche Entzündungen, wenn es nach außen freigesetzt wird, aktiviert Immunzellen und verschlimmert Schäden nach einem Schlaganfall, so eine neue Studie, die am 20. Mai 2021 im Open-Access-Journal PLOS veröffentlicht wurde Biologie von Takashi Shichita vom Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science und Kollegen.
Das Protein DJ-1 wirkt in den Zellen, indem es gefährliche Molekülfragmente, sogenannte freie Radikale, beseitigt. Es wird angenommen, dass es Neurodegeneration verhindert, indem es oxidativen Stress in alternden Neuronen reduziert; Tatsächlich verursacht eine inaktivierende Mutation im DJ-1-Gen eine Form der Parkinson-Krankheit (DJ-1 ist aus diesem Grund auch als PARK7 bekannt).
Wenn eine Zelle aufbricht, wird ihr Inh alt in die Umgebung freigesetzt, wo bestimmte freigesetzte Moleküle, sogenannte DAMPs (damage-assoziierte molekulare Muster), als Alarmsignale wirken, um Entzündungsprozesse zu aktivieren, einschließlich der Anziehung von Makrophagen, um die Zellen zu reinigen Schaden. Bei niedrigen Konzentrationen und für kurze Zeiträume kann eine Entzündung im Gehirn von Vorteil sein. Aber wenn der Schaden groß ist, wie bei einem Schlaganfall, kann die Entzündung eher zum Problem als zur Lösung beitragen.
Um neue DAMPs zu identifizieren, stellten die Autoren Hirnhomogenate her und trennten dann die darin enth altenen Proteine nach Molekulargewicht. Sie hatten zuvor gezeigt, dass eine Teilmenge zwischen 15 und 25 Kilod alton DMAP-Aktivität enthielt. Hier identifizierten sie mithilfe von Massenspektrometrie Kandidatenproteine innerhalb dieser Untergruppe, erzeugten die gereinigten Proteine und fügten sie dann zu kultivierten Makrophagen hinzu.
Eines dieser Proteine war DJ-1, das die Hochregulierung von entzündlichen Zytokinen in den Makrophagen auslöste. Die Forscher zeigten, dass dieser Effekt durch die Interaktion mit Toll-like-Rezeptoren auf der Oberfläche von Makrophagen ausgelöst wurde, Membranproteinen, von denen bekannt ist, dass sie Entzündungsaktivierungen vermitteln. Um das entzündungsfördernde Potenzial von DJ-1 weiter zu bestätigen, zeigte das Team, dass seine DAMP-Aktivität vom Vorhandensein von zwei Schlüsselabschnitten der dreidimensionalen Struktur des Proteins abhängt; diese zu verändern hob den Effekt auf. Schließlich zeigten sie, dass DJ-1 von sterbenden Zellen während eines Schlaganfalls in einem Mausmodell freigesetzt wurde und dass das Aussch alten von DJ-1 oder das Blockieren mit einem Antikörper den durch einen Schlaganfall verursachten Schaden reduzierte.
"Extrazelluläres DJ-1 ist ein bisher unbekanntes entzündliches DAMP", sagte Shichita, "und könnte ein mutmaßliches Ziel für therapeutische Interventionen sein, um das Fortschreiten von entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen zu verhindern."
Dr. Shichita merkt an: „DJ-1 wurde als zytoprotektives Antioxidans-Protein in Neuronen gründlich untersucht. Hier zeigen wir jedoch, dass extrazellulär freigesetztes DJ-1 eine neurotoxische Entzündung nach einem ischämischen Schlaganfall auslöst. Intrazelluläres DJ-1 steigt als Reaktion auf oxidativen Stress in ischämischen Neuronen, Wenn jedoch ischämischer Stress zu nekrotischem Zelltod führt, wird DJ-1 passiv in den extrazellulären Raum freigesetzt. Freigesetztes DJ-1 interagiert mit Toll-like-Rezeptor 2 (TLR2) und TLR4 in den infiltrierenden myeloischen Zellen und löst eine postischämische Entzündung aus, was zu einer Entzündung führt zu den verschlimmerten Pathologien des ischämischen Schlaganfalls. Somit ist extrazelluläres DJ-1 ein bisher unbekanntes entzündliches DAMP und könnte ein mutmaßliches Ziel für therapeutische Interventionen sein, um das Fortschreiten von entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen zu verhindern."
