Sich schnell ausbreitende Varianten des COVID-19-verursachenden Coronavirus SARS-CoV-2 tragen Mutationen, die es dem Virus ermöglichen, einem Teil der natürlich oder durch Impfung erzeugten Immunantwort zu entkommen. Eine neue Studie von Wissenschaftlern von Scripps Research zusammen mit Mitarbeitern in Deutschland und den Niederlanden hat wichtige Details darüber enthüllt, wie diese Fluchtmutationen funktionieren.
Die Wissenschaftler, deren Studie in Science erscheint, verwendeten strukturbiologische Techniken, um mit hoher Auflösung abzubilden, wie wichtige Klassen neutralisierender Antikörper an den ursprünglichen pandemischen Stamm von SARS-CoV-2 binden – und wie der Prozess durch Mutationen gestört wird gefunden in neuen Varianten, die erstmals in Brasilien, dem Vereinigten Königreich, Südafrika und Indien entdeckt wurden.
Die Forschung hebt auch hervor, dass mehrere dieser Mutationen an einer Stelle gebündelt sind, die als "Rezeptorbindungsstelle" auf dem Spike-Protein des Virus bekannt ist. Andere Stellen auf der Rezeptorbindungsdomäne sind nicht betroffen.
"Eine Implikation dieser Studie ist, dass wir bei der Entwicklung von Impfstoffen und Antikörpertherapien der nächsten Generation erwägen sollten, den Fokus verstärkt auf andere gefährdete Stellen des Virus zu legen, die von den in Varianten von gefundenen Mutationen tendenziell nicht betroffen sind besorgniserregend", sagt Co-Hauptautorin Meng Yuan, PhD.
Yuan ist Postdoktorand im Labor des leitenden Autors Ian Wilson, DPhil, Hansen-Professor für Strukturbiologie und Vorsitzender der Abteilung für Integrative Struktur- und Computerbiologie bei Scripps Research.
Wie 'besorgniserregende Varianten' der Immunantwort entgehen
SARS-CoV-2 „besorgniserregende Varianten“umfassen die britischen B.1.1.7-Varianten, die südafrikanischen B.1.351-Varianten, die brasilianischen P.1-Varianten und die indischen B.1.617-Varianten. Einige dieser Varianten scheinen ansteckender zu sein als der ursprüngliche Wuhan-Stamm. Jüngste Studien haben ergeben, dass Antikörperreaktionen, die durch eine natürliche Infektion mit dem ursprünglichen Stamm oder durch Impfung erzeugt werden, bei der Neutralisierung dieser Variantenstämme weniger wirksam sind.
Aufgrund des Potenzials der Varianten, sich zu verbreiten und Krankheiten zu verursachen – möglicherweise in einigen Fällen trotz Impfung – h alten es Wissenschaftler für dringend erforderlich, herauszufinden, wie die Varianten es schaffen, einem Großteil der vorherigen Immunantwort im Körper, einschließlich des Antikörpers, zu entkommen Antwort.
In der Studie konzentrierten sich die Forscher vor allem auf drei Mutationen im Spike-Protein von SARS-CoV-2: K417N, E484K und N501Y. Allein oder in Kombination kommen diese Mutationen in den meisten wichtigen SARS-CoV-2-Varianten vor. Alle Mutationen befinden sich in der SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle, an der sich das Virus an Wirtszellen anlagert.
Die Forscher testeten repräsentative Antikörper aus den Hauptklassen, die auf den allgemeinen Bereich in und um die Rezeptorbindungsstelle abzielen. Sie fanden heraus, dass viele dieser Antikörper ihre Fähigkeit verlieren, das Virus effektiv zu binden und zu neutralisieren, wenn die Mutationen vorhanden sind.
Unter Verwendung struktureller Bildgebungstechniken kartierte das Team dann den relevanten Teil des Virus mit atomarer Auflösung, um zu untersuchen, wie sich die Mutationen auf Stellen auswirken, an denen Antikörper andernfalls das Virus binden und neutralisieren würden.
"Diese Arbeit liefert eine strukturelle Erklärung dafür, warum Antikörper, die durch COVID-19-Impfstoffe oder natürliche Infektionen durch den ursprünglichen Pandemiestamm hervorgerufen werden, gegen diese besorgniserregenden Varianten oft unwirksam sind", sagt Wilson.
Schwachstellen auf Null setzen
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass zwar Antikörperreaktionen auf die SARS-CoV-2-Rezeptorbindungsstelle sehr wirksam bei der Neutralisierung des ursprünglichen Wuhan-Stammes sein können, bestimmte Varianten jedoch in der Lage sind, zu entkommen – was möglicherweise schließlich aktualisierte Impfstoffe erforderlich macht.
Gleichzeitig unterstreicht die Studie die Tatsache, dass die drei wichtigsten viralen Mutationen, zu deren Entwicklung SARS-CoV-2 von Natur aus anfällig zu sein scheint, andere anfällige Stellen des Virus außerhalb der Rezeptorbindungsstelle nicht verändern. Die Forscher zeigten insbesondere, dass virusneutralisierende Antikörper, die auf zwei andere Bereiche außerhalb der Rezeptorbindungsstelle abzielen, von diesen drei Mutationen weitgehend unbeeinflusst blieben.
Dies deutet darauf hin, dass zukünftige Impfstoffe und antikörperbasierte Behandlungen einen breiteren Schutz gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten bieten könnten, indem sie Antikörper gegen Teile des Virus hervorrufen oder verwenden, die außerhalb der Rezeptorbindungsstelle liegen. Die Forscher stellen fest, dass ein umfassender Schutz gegen Varianten erforderlich sein kann, wenn das Virus, wie es wahrscheinlich erscheint, in der menschlichen Bevölkerung endemisch wird.
Das Wilson-Labor und Mitarbeiter an dieser Studie untersuchen weiterhin menschliche Antikörperreaktionen auf besorgniserregende Varianten und hoffen, Strategien für einen umfassenden Schutz nicht nur gegen SARS-CoV-2 und seine Varianten, sondern auch gegen SARS-CoV-1 zu identifizieren und andere verwandte, neu auftretende Coronaviren.
Die Studie „Strukturelle und funktionelle Auswirkungen der antigenen Drift in neueren SARS-CoV-2-Varianten“wurde von Meng Yuan, Deli Huang, Chang-Chun Lee, Nicholas Wu (Co-Hauptautoren) und von verfasst Abigail Jackson, Xueyong Zhu, Hejun Liu, Linghang Peng, Marit van Gils, Rogier Sanders, Dennis Burton, S. Momsen Reincke, Harald Prüss, Jakob Kreye, David Nemazee, Andrew Ward und Ian Wilson.
Unterstützt wurde die Forschung von der Bill & Melinda Gates Foundation (OPP1170236, INV-004923), den National Institutes of He alth (R00 AI139445, P01 AI110657, R01 AI132317, R01 AI142945), der Deutschen Forschungsgemeinschaft (PR 1274/3-1, PR 1274/5-1), der Helmholtz-Gemeinschaft (HIL-A03 482, SO-097) und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (01GM1908D).
