Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und ist durch die Ansammlung von Amyloid-Plaques im Gehirn gekennzeichnet. Mikroglia, die Immunwächter des Gehirns, sind nicht nur dafür verantwortlich, fremde Eindringlinge zu eliminieren, sondern auch die Homöostase des Gehirns aufrechtzuerh alten, indem sie giftige Abfälle wie Amyloid-Plaques beseitigen.
Die Rolle der Mikroglia bei der Alzheimer-Krankheit und ihre Beziehung zur Anhäufung von Amyloid-Plaques bleiben jedoch unklar. Jetzt hat ein Team von Wissenschaftlern der Duke-NUS Medical School und der Monash University die Genexpressionssignaturen gefunden, die Mikroglia zugrunde liegen, die mit der Phagozytose von Amyloid-Plaques in Verbindung gebracht werden – d.h.e. das Verschlingen von Ablagerungen des Proteins Amyloid Beta (A?) im Gehirn. Die in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse bieten ein neues Ziel für Interventionen, die darauf abzielen, den zugrunde liegenden Krankheitsmechanismus dieser unheilbaren Krankheit anzugehen.
Um die Unterschiede zwischen gesunden Gehirnen und denen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit bei der Auflösung einzelner Zellen zu untersuchen, startete das Wissenschaftlerteam von Duke-NUS und Monash ein ehrgeiziges Projekt zur umfassenden Untersuchung von Veränderungen der Genexpression in bestimmten menschlichen Gehirnen Zelltypen, die mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden. Aus dieser Studie, die 2019 in Nature Neuroscience veröffentlicht wurde, hat sich das Team auf Mikroglia konzentriert.
"Wir haben versucht, die molekularen Mechanismen und Unterschiede zwischen Mikroglia zu verstehen, die aktiv Amyloid-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit verschlangen, und solchen, die dies nicht waren", sagte Associate Professor Enrico Petretto vom Programm für kardiovaskuläre und metabolische Störungen von Duke-NUS, a Co-Seniorautor der Studie.
Das Team tat dies, indem es einen Farbstoff namens Methoxy-XO4 verwendete, der speziell auf Mikroglia abzielt, die Amyloid-Plaques verschlungen haben. Sie verwendeten den Farbstoff in präklinischen Modellen der Alzheimer-Krankheit und untersuchten dann die Genexpression in den gefärbten Mikroglia. Sie untersuchten Unterschiede in der Genexpression, die der Fähigkeit der Mikroglia zur Aufnahme von Partikeln (z. B. Amyloid-Plaque) zugrunde liegen, und identifizierten assoziierte regulatorische Moleküle.
"Das Verständnis dieses Mechanismus ist wichtig, da wir jetzt mehrere neue Angriffsziele haben, denen wir nachgehen müssen, und in Zukunft könnten diese Angriffsziele eine neue Front gegen diese verheerende Krankheit eröffnen", sagte Professor Jose M. Polo von Monash Biomedicine Discovery Institute, einem Mitautor der Studie.
Die Studien zeigten, dass die Genexpressionsmuster von Mikroglia, die kein Amyloid aufgenommen haben, den ge alterten Mikroglia am ähnlichsten sind, von denen bekannt ist, dass sie dysfunktional sind und eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit spielen. Nachdem Mikroglia die mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten Amyloid-Plaques verschlungen haben, entwickeln sie außerdem ein charakteristisches Genexpressionsmuster oder eine Signatur. Diese Veränderung der Genexpression wird teilweise durch ein Gen namens Hif1a induziert. Die veränderte Genexpression erhöht die Fähigkeit der Mikroglia, Proteine wie Amyloid aufzunehmen, während die Reduzierung von Hif1a das Gegenteil bewirkt, was die Bedeutung von Hif1a bei der Kontrolle dieser Mikrogliafunktion unterstreicht. Diese regulatorische Rolle von Hif1a könnte auch für die Funktion der Mikroglia gelten, beschädigte Synapsen zu entfernen.
"Es ist möglich, dass dieser Prozess zunächst schützend wirkt", sagte Assoc Prof. Petretto, "da die Mikroglia beschädigte Synapsen in der Nähe von Plaques effektiv beschneidet." Die Wissenschaftler vermuten jedoch, dass dieser Beschneidungsprozess im weiteren Verlauf der Krankheit schief geht.
Das Team verwendete auch Computermodelle, um die Netzwerke von Molekülen vorherzusagen, die an der Mikroglia-Aufnahme von Proteinen beteiligt sind, und identifizierte potenzielle Ziele, die für die Arzneimittelentwicklung untersucht werden können. Es wurde beispielsweise festgestellt, dass das weit verbreitete immunsuppressive Medikament Rapamycin das Gen Hif1a daran hindert, Mikroglia auszulösen, um Amyloid-Plaques zu verschlingen.
"Diese Beziehung zwischen Hif1a und kognitivem Rückgang bei der Alzheimer-Krankheit muss noch umfassend aufgedeckt werden", sagte Doktorand Gabriel Chew, der Mit-Erstautor der Arbeit ist. "Zukünftige Arbeiten könnten sich auf die Verwendung des Genbearbeitungstools CRISPR konzentrieren, um die Auswirkungen der Manipulation von Hif1a auf die Schwere der Symptome und das Fortschreiten der Krankheit zu testen."
